Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Qsiva

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla substancji czynnych produktu leczniczego Qsiva dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Dane niekliniczne wynikające z badań genotoksyczności i działania rakotwórczego dla fenterminy i topiramatu stosowanych w monoterapii nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak podkreślić, że topiramat wykazuje działanie teratogenne zarówno u zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki), jak i u ludzi ¹.

Badania toksyczności rozwojowej

W badaniach oceniających wpływ na rozwój zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach, analizowano działanie topiramatu i fenterminy podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu w okresie organogenezy. Wykazano, że topiramat oraz fentermina stosowane oddzielnie nie powodowały działania toksycznego dla matki ani dla zarodka i płodu u badanych gatunków zwierząt. Interesującym odkryciem było to, że leczenie skojarzone topiramatem i fenterminą prowadziło do zmniejszenia masy ciała płodu, jednak nie zaobserwowano teratogenności w dawkach, które nie wywoływały toksyczności u matki. U szczurów nie odnotowano działania toksycznego zarówno dla matki, jak i dla zarodka oraz płodu ².

Marginesy bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Istotnym aspektem badań przedklinicznych jest określenie marginesu bezpieczeństwa między dawkami powodującymi działania niepożądane u zwierząt a dawkami klinicznymi stosowanymi u ludzi. W przypadku szczurów, margines ekspozycji od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL) do dawki klinicznej oszacowano na mniej niż 1 dla fenterminy i 2-krotność dla topiramatu. U królików marginesy ekspozycji od maksymalnej badanej dawki do dawki klinicznej wynosiły również mniej niż 1 dla fenterminy i 2-krotność dla topiramatu <sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Margines ekspozycji u szczurów od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy i 2× dla topiramatu. U królików marginesy ekspozycji do dawki klinicznej od maksymalnej badanej dawki wynosiły 3.

Badania przed- i pourodzeniowego rozwoju

Przeprowadzono również badania przed- i pourodzeniowe u szczurów, w których topiramat lub fenterminę podawano w monoterapii lub w skojarzeniu, rozpoczynając leczenie w 6. dniu ciąży i kontynuując do 20. dnia laktacji. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu obu substancji czynnych na rozwój potomstwa ⁴.

Stosowanie fenterminy w monoterapii wiązało się z następującymi efektami:

• Zmniejszona masa ciała samic podczas ciąży i laktacji
• Mniejszy przyrost masy ciała podczas ciąży
• Zmniejszone spożycie pokarmu w okresie ciąży
• Słabsza przeżywalność potomstwa
• Odrzucanie potomstwa przez matki we wczesnym okresie laktacji
• Mniejsza masa ciała potomstwa do czasu odsadzenia od matki i do 28. dnia po urodzeniu

Z kolei leczenie topiramatem w monoterapii wiązało się z mniejszą masą ciała potomstwa podczas laktacji i utrzymującą się do 28. dnia po urodzeniu ⁵.

Leczenie skojarzone fenterminą i topiramatem powodowało bardziej złożone efekty:

• Zmniejszenie masy ciała samic podczas ciąży i laktacji
• Mniejszy przyrost masy ciała podczas ciąży
• Zmniejszone spożycie pokarmu zarówno w ciąży, jak i podczas laktacji
• Ograniczona przeżywalność potomstwa
• Odrzucanie potomstwa przez matki we wczesnej fazie laktacji
• Mniejsza masa ciała potomstwa w momencie urodzenia i w okresie laktacji
• Opóźnienie w zakresie wystąpienia kluczowych parametrów rozwoju fizycznego (odczepienie małżowiny usznej i otwarcie oczu)
• Opóźnienie w zakresie dojrzewania płciowego

Dla tego badania margines ekspozycji od poziomu NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na mniej niż 1 dla fenterminy i 2-krotność dla topiramatu <sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Leczenie fenterminą i topiramatem w skojarzeniu było powiązane z mniejszą masą ciała podczas ciąży i laktacji, mniejszym przyrostem masy ciała podczas ciąży, zmniejszeniem spożywania pokarmu podczas ciąży i laktacji, słabą przeżywalnością potomstwa i odrzuceniem przez matkę wcześnie w czasie laktacji, jak również mniejszą masą ciała potomstwa w momencie urodzenia i w czasie laktacji, opóźnieniem w zakresie wystąpienia kilku parametrów rozwoju fizycznego (odczepienie małżowiny usznej i otwarcie oczu) oraz opóźnieniem w zakresie dojrzewania płciowego. Margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na 6.

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne związane z topiramatem, co potwierdzają obserwacje kliniczne. Stosunkowo niewielki margines bezpieczeństwa (zwłaszcza dla fenterminy) między dawkami badanymi w modelach zwierzęcych a dawkami stosowanymi u ludzi sugeruje konieczność szczególnej ostrożności przy stosowaniu produktu leczniczego Qsiva, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym. Obserwowane w badaniach na zwierzętach opóźnienie rozwoju fizycznego i dojrzewania płciowego potomstwa przy ekspozycji na kombinację fenterminy i topiramatu wymaga uwzględnienia w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku ⁷.