Właściwości farmakodynamiczne
Proxacin 500 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne cyprofloksacyny

Cyprofloksacyna, substancja czynna leku Proxacin 500, należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów o kodzie ATC: J01 MA 02. Lek ten wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, które jest wykorzystywane w leczeniu różnorodnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Cyprofloksacyna działa bakteriobójczo poprzez hamowanie dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne dla prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji, naprawy oraz rekombinacji DNA bakteryjnego. Inhibicja tych enzymów prowadzi do zaburzenia funkcjonowania materiału genetycznego bakterii, co skutkuje ich śmiercią.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny jest ściśle powiązana z parametrami farmakokinetycznymi i wartościami MIC (minimalne stężenie hamujące) dla danego patogenu. Istotne zależności obejmują:

• Stosunek między maksymalnym stężeniem leku w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost drobnoustroju (MIC)
• Zależność między polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a wartością MIC dla danego patogenu

Parametry te determinują skuteczność kliniczną leku przeciwbakteryjnego.³

Mechanizmy oporności

Bakterie mogą rozwijać oporność na cyprofloksacynę poprzez różne mechanizmy. W warunkach laboratoryjnych (in vitro), oporność na ten lek może się rozwinąć w wyniku wielostopniowych mutacji genów kodujących docelowe miejsca działania leku – gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Pojedyncze mutacje niekoniecznie prowadzą do wystąpienia oporności klinicznej, natomiast wielokrotne mutacje zwykle skutkują opornością kliniczną na wiele lub wszystkie substancje z grupy fluorochinolonów.⁴

Stopień oporności krzyżowej pomiędzy cyprofloksacyną a innymi fluorochinolonami charakteryzuje się dużą zmiennością, co jest istotne przy wyborze terapii alternatywnej.⁵

Dodatkowe mechanizmy oporności obejmują:

• Zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej bakterii dla leku
• Czynne usuwanie substancji czynnej z wnętrza komórki bakteryjnej (efflux)
• Mechanizmy oporności plazmidowej kodowanej przez geny qnr

Wpływ tych mechanizmów na wrażliwość bakterii wobec fluorochinolonów może być zmienny i zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji z tej grupy oraz ich powinowactwa do systemów transportujących.⁶

Na wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę mogą wpływać również mechanizmy oporności, które pierwotnie inaktywują inne antybiotyki. Przykładem może być rozpowszechniony u Pseudomonas aeruginosa mechanizm zaburzenia barier przepuszczalności oraz systemy aktywnego usuwania leku z komórki.⁷

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Wrażliwość drobnoustrojów na cyprofloksacynę określa się na podstawie wartości granicznych ustalonych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Wartości te oddzielają szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości oraz od szczepów opornych.⁸

Należy zauważyć, że wartości graniczne dla Staphylococcus spp. odnoszą się do leczenia dużymi dawkami cyprofloksacyny. Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem zostały wyznaczone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko dla gatunków, dla których nie podano wartości granicznych specyficznych dla danego gatunku.⁹

Występowanie oporności nabytej

Częstość występowania nabytej oporności wśród bakterii może wykazywać różnice w zależności od regionu geograficznego oraz czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności. W razie wątpliwości co do skuteczności cyprofloksacyny w konkretnym przypadku klinicznym ze względu na lokalną lekooporność, zaleca się konsultację z ekspertem.¹⁰

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Cyprofloksacyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Na podstawie wrażliwości na ten antybiotyk, bakterie można podzielić na następujące grupy:¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis (1) – czynnik etiologiczny wąglika

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp. – patogeny wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego i ran
• Brucella spp. – czynniki etiologiczne brucelozy
• Citrobacter koseri – patogen wywołujący zakażenia układu moczowego i krwi
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus ducreyi – wywołujący wrzód miękki
• Haemophilius influenzae* – patogen dróg oddechowych i infekcji inwazyjnych
• Legionella spp. – czynniki wywołujące legionelozę
• Moraxella catarrhalis* – patogen dróg oddechowych
• Neisseria meningitidis – czynnik etiologiczny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Pasteurella spp. – patogeny ran pogryzieniowych
• Salmonella spp.* – bakterie wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego
• Shigella spp.* – czynniki etiologiczne czerwonki bakteryjnej
• Vibrio spp. – patogeny wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego
• Yersinia pestis – czynnik etiologiczny dżumy

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus – bakterie związane z bakteryjną waginozą

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis ($) – czynnik wywołujący chlamydiozę
• Chlamydia pneumoniae ($) – patogen dróg oddechowych
• Mycoplasma hominis ($) – patogen układu moczowo-płciowego
• Mycoplasma pneumoniae ($) – czynnik wywołujący atypowe zapalenie płuc

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis ($) – enterokok powodujący zakażenia układu moczowego, ran i bakteriemie
• Staphylococcus spp.* (2) – m.in. gronkowce wywołujące zakażenia skóry, tkanek miękkich i układu kostno-stawowego

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+ – patogen często odpowiedzialny za zakażenia szpitalne
• Burkholderia cepacia+ – patogen oportunistyczny u pacjentów z mukowiscydozą
• Campylobacter spp.+ – czynnik zakażeń przewodu pokarmowego
• Citrobacter freundii* – patogen układu moczowego i pokarmowego
• Enterobacter aerogenes – patogen szpitalny
• Enterobacter cloacae* – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego i krwi
• Escherichia coli* – najczęstszy czynnik zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – patogen dróg moczowych i oddechowych
• Klebsiella pneumoniae* – czynnik zakażeń układu oddechowego i moczowego
• Morganella morganii* – patogen układu moczowego
• Neisseria gonorrhoeae* – czynnik rzeżączki
• Proteus mirabilis* – patogen układu moczowego
• Proteus vulgaris* – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego
• Providencia spp. – patogeny układu moczowego
• Pseudomonas aeruginosa* – patogen oportunistyczny powodujący zakażenia układu oddechowego, moczowego, ran
• Pseudomonas fluorescens – patogen oportunistyczny
• Serratia marcescens* – patogen szpitalny powodujący zakażenia ran i układu moczowego

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp. – bakterie powodujące zakażenia mieszane
• Propionibacterium acnes – bakteria związana z trądzikiem

Gatunki o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces – bakterie powodujące promienicę
• Enterococcus faecium – gatunek enterokoka naturalnie oporny na cyprofloksacynę
• Listeria monocytogenes – czynnik etiologiczny listeriozy

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny

Bakterie beztlenowe:

• Z wyjątkiem wymienionych powyżej

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium – patogen układu moczowo-płciowego
• Ureaplasma urealitycum – patogen układu moczowo-płciowego

* Wykazano skuteczność kliniczną cyprofloksacyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy tych patogenów w zatwierdzonych wskazaniach.¹²

+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów Unii Europejskiej¹³

($) Bakterie o naturalnej średniej wrażliwości na cyprofloksacynę, bez nabytych mechanizmów oporności¹⁴

Ważne informacje kliniczne

(1) W przypadku zakażeń Bacillus anthracis (wąglik), przeprowadzono badania na zwierzętach doświadczalnych, którym podawano drogą wziewną przetrwalniki tej bakterii. Badania wykazały, że wczesne wdrożenie antybiotykoterapii po ekspozycji zapobiega rozwojowi choroby, pod warunkiem utrzymania leczenia do momentu redukcji liczby przetrwalników poniżej dawki zakażającej. U ludzi zaleca się stosowanie cyprofloksacyny doustnie w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez okres dwóch miesięcy jako skuteczną profilaktykę zakażenia wąglikiem. Lekarz powinien uwzględniać krajowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia wąglika.¹⁵

(2) Metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (MRSA) wykazują bardzo często oporność na fluorochinolony. Współczynnik występowania oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50% i jest zazwyczaj wyższy u szczepów izolowanych z zakażeń szpitalnych.¹⁶