Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu ursodeoksycholowego

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA), substancja czynna leku Proursan, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na funkcje rozrodcze i rozwój pourodzeniowy.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały żadnego znaczącego działania toksycznego kwasu ursodeoksycholowego. Wyniki te sugerują niski potencjał ostrego zatrucia przy krótkotrwałej ekspozycji na substancję.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, przeprowadzonych na małpach, odnotowano hepatotoksyczny wpływ dużych dawek kwasu ursodeoksycholowego. Toksyczność ta manifestowała się poprzez zmiany czynnościowe wątroby, w tym zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, oraz zmiany morfologiczne takie jak:³

• Proliferacja przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie komórek nabłonka przewodów żółciowych
• Ogniskowe zapalenie wrotne – miejscowe stany zapalne w obrębie przestrzeni wrotnych wątroby
• Martwica komórek wątrobowych – obumieranie hepatocytów

Obserwowane działanie toksyczne najprawdopodobniej związane jest z obecnością kwasu litocholowego, który jest metabolitem kwasu ursodeoksycholowego. Istotna jest różnica gatunkowa w metabolizmie tego związku – u małp kwas litocholowy nie ulega detoksykacji, natomiast u ludzi proces ten zachodzi prawidłowo, co zmniejsza ryzyko działania hepatotoksycznego.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania obserwacyjne przeprowadzone na gryzoniach (myszach i szczurach) nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie kwasu ursodeoksycholowego. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów u zwierząt poddanych długotrwałej ekspozycji na tę substancję.⁵

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Badania genotoksyczności kwasu ursodeoksycholowego przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro (na izolowanych komórkach) jak i in vivo (w organizmach żywych) dały wyniki ujemne, co wskazuje na brak potencjału uszkadzającego materiał genetyczny.⁶

Ponadto, nie stwierdzono, aby kwas ursodeoksycholowy wykazywał działanie mutagenne, czyli zdolność do wywoływania mutacji genetycznych, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo genetyczne tej substancji.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy

Badania wpływu kwasu ursodeoksycholowego na funkcje rozrodcze i rozwój pourodzeniowy dostarczyły następujących danych:⁸

• U szczurów nieprawidłowości dotyczące budowy ogona obserwowano wyłącznie po zastosowaniu bardzo wysokiej dawki 2000 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała⁹
• W badaniach na królikach nie wykazano toksycznego wpływu na płód, jednak zaobserwowano efekt embriotoksyczny przy dawce 100 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała¹⁰
• Kwas ursodeoksycholowy nie wpływał na płodność szczurów oraz nie upośledzał rozwoju zwierząt w okresie okołoporodowym i poporodowym¹¹

Powyższe wyniki sugerują, że kwas ursodeoksycholowy wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w zakresie wpływu na rozrodczość i rozwój pourodzeniowy, z efektami toksycznymi obserwowanymi jedynie przy bardzo wysokich dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.