Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie takrolimusu (Prograf) wymaga szczególnej uwagi ze względu na ryzyko wystąpienia szeregu działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Niniejsze opracowanie zawiera szczegółowe informacje na temat zagrożeń i środków ostrożności niezbędnych przy stosowaniu tego leku immunosupresyjnego.¹

Ryzyko błędnego stosowania leku

Odnotowano przypadki nieumyślnej, niezamierzonej lub nienadzorowanej przez lekarza zamiany preparatów takrolimusu o różnych profilach uwalniania. Takie sytuacje prowadziły do poważnych działań niepożądanych, włączając w to odrzucanie przeszczepionego narządu lub inne powikłania wynikające ze zmniejszonej bądź zwiększonej ekspozycji na substancję czynną. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana preparatu lub modyfikacja schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie parametrów klinicznych

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu niezbędne jest rutynowe monitorowanie następujących parametrów:

• ciśnienie krwi
• EKG
• stan neurologiczny
• funkcja narządu wzroku
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• elektrolity (ze szczególnym uwzględnieniem potasu)
• parametry czynnościowe wątroby i nerek
• wskaźniki hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• stężenia białek w osoczu

W przypadku stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń konieczne może być dostosowanie protokołu leczenia immunosupresyjnego.³

Interakcje lekowe istotne dla bezpieczeństwa terapii

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 z takrolimusem powinno być prowadzone wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na ryzyko wystąpienia istotnych interakcji lekowych prowadzących do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub toksyczności.⁴

Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, prowadząc do nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak:

• rytonawir, kobicystat
• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol
• telitromycyna, klarytromycyna, jozamycyna

Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest nieuniknione, należy regularnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi, rozpoczynając kontrolę w ciągu kilku dni od włączenia inhibitora. Konieczne jest również ścisłe monitorowanie czynności nerek, EKG (z uwzględnieniem odstępu QT) oraz stanu klinicznego pacjenta. Dawkę takrolimusu należy dostosować indywidualnie i może być wymagane natychmiastowe jej zmniejszenie.⁵

Podobnie odstawienie inhibitorów CYP3A4 wymaga ścisłego monitorowania, ponieważ może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do subterapeutycznych stężeń we krwi.⁶

Induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 takich jak:

• ryfampicyna
• fenytoina
• karbamazepina

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania, należy regularnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnej terapii. Konieczne jest również ścisłe monitorowanie czynności przeszczepu. Dawkę takrolimusu należy dostosować w celu utrzymania optymalnej ekspozycji na lek.⁷

Odstawienie induktorów CYP3A4 również wymaga ścisłego nadzoru, gdyż może prowadzić do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi.⁸

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. W razie potrzeby może być konieczna modyfikacja dawki takrolimusu.⁹

Preparaty ziołowe

W trakcie leczenia takrolimusem należy unikać stosowania preparatów ziołowych, w szczególności zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych, ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi (i w konsekwencji zmniejszenia jego skuteczności) lub zwiększenia stężenia (i związanego z tym ryzyka toksyczności).¹⁰

Inne istotne interakcje

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów wcześniej otrzymujących cyklosporynę.¹¹

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas ze względu na ryzyko hiperkaliemii.¹²

Takrolimus stosowany jednocześnie z lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych neurologicznych.¹³

Szczepienia podczas leczenia takrolimusem

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na efektywność odpowiedzi na szczepionki. Szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą charakteryzować się zmniejszoną skutecznością. Należy bezwzględnie unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje ze względu na ryzyko rozwoju infekcji wywoływanej przez szczep szczepionkowy.¹⁴

Potencjalne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek, jeśli nie zostanie odpowiednio leczona, może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnie ścisłego monitorowania, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności wzrasta przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym.¹⁵

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można tego uniknąć, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek, rozważając zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia objawów nefrotoksyczności.¹⁶

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, potencjalnie zagrażające życiu, dlatego przy wystąpieniu objawów sugerujących perforację należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁷

Podczas biegunki stężenie takrolimusu we krwi może ulegać znaczącym wahaniom, dlatego w przypadku wystąpienia tego objawu konieczne jest dodatkowe monitorowanie stężenia leku.¹⁸

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, określane jako kardiomiopatie. Zmiany te były zazwyczaj odwracalne i występowały głównie u dzieci ze stężeniami takrolimusu we krwi znacznie przekraczającymi zalecane maksymalne wartości. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych powikłań należą:

• wcześniej zdiagnozowana choroba serca
• stosowanie kortykosteroidów
• nadciśnienie tętnicze
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• zakażenia
• przeciążenie płynami i obrzęki

Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małych dzieci i osób ze znaczną immunosupresją, z wykorzystaniem badań takich jak echokardiografia i EKG, wykonywanych przed przeszczepieniem oraz w okresie po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym.¹⁹

Takrolimus może również powodować wydłużenie odstępu QT i wywoływać częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• z zastoinową niewydolnością serca
• z bradyarytmią
• z zaburzeniami elektrolitowymi
• z wrodzonym lub nabytym zespołem wydłużonego odstępu QT
• jednocześnie przyjmujących leki wydłużające odstęp QT lub wywołujące zaburzenia elektrolitowe

²⁰

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana schematu leczenia na takrolimus, nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej.²¹

Szczególnego nadzoru wymagają bardzo małe dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ponieważ w tej grupie zwiększone jest ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem u tych pacjentów należy wykonać odpowiednie badania serologiczne, a w trakcie terapii zaleca się dokładne monitorowanie w kierunku EBV z zastosowaniem metody PCR.²²

Należy pamiętać, że dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez miesiące i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.²³

Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych zmian skórnych, podczas terapii takrolimusem należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe poprzez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.²⁴

Ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego podczas długotrwałego stosowania takrolimusu, podobnie jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest w pełni poznane.²⁵

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku wystąpienia objawów sugerujących PRES, takich jak:

• ból głowy
• zaburzenia stanu psychicznego
• drgawki
• zaburzenia widzenia

należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). Jeśli rozpoznanie PRES zostanie potwierdzone, zaleca się:

• utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi
• wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego
• natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu

W większości przypadków po wdrożeniu odpowiedniego postępowania pacjenci całkowicie powracają do zdrowia.²⁶

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. W takiej sytuacji rozwiązaniem może być zmiana schematu immunosupresji. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania:

• zmian w ostrości wzroku
• zmian w widzeniu kolorów
• niewyraźnego widzenia
• ubytków w polu widzenia

W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultację okulistyczną.²⁷

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu takrolimusem są bardziej narażeni na różnego typu zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne:

• bakteryjne
• grzybicze
• wirusowe
• pierwotniakowe

Do najczęściej występujących należą:

• zakażenie wirusem CMV
• nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC

Pacjenci są również bardziej narażeni na zakażenia wirusami zapalenia wątroby (reaktywacja HBV i HCV oraz nowe zakażenie HEV, które może przejść w postać przewlekłą). Zakażenia te często wiążą się z intensywną immunosupresją i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych powikłań, w tym odrzucania przeszczepu.²⁸

Lekarz prowadzący powinien uwzględnić te potencjalne zakażenia w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z następującymi objawami:

• niedokrwistość hemolityczna
• małopłytkowość
• zmęczenie
• zmienne objawy neurologiczne
• zaburzenia czynności nerek
• gorączka

W przypadku potwierdzenia rozpoznania TMA konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia, a także rozważenie przerwania terapii takrolimusem.³⁰

Należy zwrócić uwagę, że jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększać ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak:

• zakażenie parwowirusem B19
• choroba podstawowa
• jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA

³²

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Prograf zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Prograf 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z alergią na orzeszki ziemne lub soję należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu.³⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, co oznacza, że praktycznie uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵