Właściwości farmakokinetyczne leku Prograf

Prograf zawierający takrolimus (w postaci takrolimusu jednowodnego) jest lekiem immunosupresyjnym, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu w różnych grupach pacjentów oraz u zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie i biodostępność takrolimusu

Takrolimus po podaniu doustnym jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie (C_max) takrolimusu we krwi po doustnym podaniu kapsułek Prograf występuje po około 1-3 godzinach. Warto zauważyć, że u niektórych pacjentów takrolimus wchłaniany jest w sposób ciągły przez dłuższy czas, co skutkuje stosunkowo płaskim profilem wchłaniania. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi od 20% do 25%.²

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podano takrolimus doustnie w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę, stan stacjonarny u większości pacjentów zostaje osiągnięty w ciągu 3 dni. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały biorównoważność twardych kapsułek Prograf w dawkach 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, gdy podawano je w równoważnych dawkach.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie takrolimusu

Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, gdy lek przyjmowany jest na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza oba te parametry, szczególnie wyraźnie po spożyciu posiłku bogatego w tłuszcze. W przypadku posiłków z dużą zawartością węglowodanów wpływ na wchłanianie leku jest mniejszy.⁴

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, biodostępność produktu Prograf zmniejszyła się, gdy lek podawano po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii). Odnotowano wyraźne zmniejszenie wartości AUC (27%) i C_max (50%) oraz wydłużenie T_max (173%) w pełnej krwi.⁵

W badaniach z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którzy otrzymywali Prograf bezpośrednio po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na biodostępność był mniej zaznaczony. Obserwowano zmniejszenie wartości AUC (2-12%) i C_max (15-38%) oraz wydłużenie T_max (38-80%) w pełnej krwi.⁶

Istotne jest, że wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie leku Prograf. Między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi istnieje ścisła korelacja, co pozwala na właściwą ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek poprzez monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi.⁷

Dystrybucja takrolimusu w organizmie

Dystrybucję takrolimusu u ludzi po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, co skutkuje stosunkiem stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącym około 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.⁸

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników), natomiast wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 litra.⁹

Klirens takrolimusu

Takrolimus charakteryzuje się małym klirensem. U zdrowych ochotników średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosi 2,25 l/godz. U dorosłych biorców przeszczepów wartości klirensu różnią się w zależności od przeszczepionego narządu i wynoszą odpowiednio: 4,1 l/godz. u biorców wątroby, 6,7 l/godz. u biorców nerki i 3,9 l/godz. u biorców serca.¹⁰

U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu tego narządu. Czynniki, które mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu to m.in. niska wartość hematokrytu, niskie stężenia białek zwiększające niezwiązaną frakcję takrolimusu, a także zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy.¹¹

Okres półtrwania takrolimusu

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości w zależności od populacji pacjentów. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby wynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny, natomiast u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 15,6 godzin. Krótszy okres półtrwania u biorców przeszczepów związany jest ze zwiększonym klirensem leku w tych populacjach.¹²

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus jest metabolizowany głównie w wątrobie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) oraz cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Znaczący metabolizm takrolimusu zachodzi również w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów tego leku, jednak tylko jeden z nich wykazuje w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania macierzystego takrolimusu.¹³

Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne lub w ogóle nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnoustrojowym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu, co oznacza, że metabolity nie mają znaczącego wpływu na farmakologiczne działanie takrolimusu.¹⁴

Eliminacja takrolimusu

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, większość substancji radioaktywnej zostaje wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej jest wydalane z moczem. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, która stanowi główną drogę eliminacji tego leku.¹⁵

Charakterystyczne parametry farmakokinetyczne takrolimusu