Właściwości farmakodynamiczne leku Prestozek Combi

Prestozek Combi jest złożonym produktem leczniczym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). W skład preparatu wchodzą peryndopryl z tert-butyloaminą oraz amlodypina, których synergistyczne działanie farmakodynamiczne zapewnia skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, nie tylko uczestniczy w przekształcaniu angiotensyny I w angiotensynę II o działaniu wazokonstrykcyjnym, ale również powoduje rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE prowadzi więc do dwóch istotnych efektów: zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu oraz zwiększenia aktywności układu kalikreina-kinina poprzez zahamowanie degradacji bradykininy.²

Zmniejszenie stężenia angiotensyny II prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Aktywacja układu kalikreina-kinina powoduje również aktywację układu prostaglandyn, co częściowo odpowiada za efekty terapeutyczne oraz pewne działania niepożądane inhibitorów ACE, takie jak kaszel.³

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego – od łagodnego po ciężkie. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Istotne jest, że lek zwiększa przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość akcji serca.⁴

Ponadto, peryndopryl zwiększa przepływ nerkowy, zazwyczaj bez wpływu na współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR). Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy czym efekt terapeutyczny w czasie najmniejszego stężenia leku stanowi 87-100% działania obserwowanego podczas największego stężenia.⁵

Charakterystyczną cechą działania peryndoprylu jest szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego oraz normalizacja ciśnienia u pacjentów reagujących na leczenie w ciągu miesiąca, bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje efektu odbicia ciśnienia tętniczego. Dodatkowo, lek zmniejsza przerost lewej komory serca oraz poprawia elastyczność dużych tętnic, a także zmniejsza stosunek grubości błony środkowej do średnicy światła w małych tętnicach.⁶

Peryndopryl – kluczowe badania kliniczne

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA, które było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, trwającym 4 lata. W badaniu uczestniczyło 12 218 pacjentów powyżej 18 lat z potwierdzoną chorobą wieńcową, bez objawów klinicznych niewydolności serca. 90% uczestników przebyło zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.⁷

Pacjenci otrzymywali 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (n=6110) lub placebo (n=6108), dodatkowo do standardowej terapii. Główne kryterium skuteczności obejmowało złożony punkt końcowy: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca niezakończone zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem spowodowało znaczące zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności było złożone i zawierało: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca nie zakończone zgonem i (lub) zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znaczące zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p8

U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, zmniejszenie częstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano zmniejszenie częstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p9

Badania interakcji inhibitorów ACE z innymi lekami

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna dostarczyły badania ONTARGET i VA NEPHRON-D. W badaniach tych oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ONTARGET było przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Oba badania wykazały brak istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹¹

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹²

Podobnie, badanie ALTITUDE oceniające korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo.¹³

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia serca i komórek mięśni gładkich naczyń. Przeciwnadciśnieniowy efekt amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁴

Mechanizm działania przeciwdławicowego amlodypiny opiera się na dwóch głównych procesach:¹⁵

• Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (afterload), który musi pokonać mięsień sercowy. Przy niezmienionej częstości akcji serca, takie zmniejszenie obciążenia redukuje zużycie energii przez mięsień serca i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.¹⁶
• Prawdopodobnie amlodypina rozszerza również główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie serca w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁷

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego nadciśnienia.¹⁸

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi liczne korzyści kliniczne:¹⁹

• Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku
• Przedłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych
• Redukcja konieczności stosowania glicerolu triazotanu

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na metabolizm i stężenie lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁰

Amlodypina – kluczowe badania kliniczne

Skuteczność amlodypiny w chorobie niedokrwiennej serca została potwierdzona w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), które było niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z placebo w grupie kontrolnej. W badaniu wzięło udział 1997 pacjentów, z których 663 otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 – placebo, przez okres 2 lat. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²¹

Wyniki badania wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²²

Dane z badania wskazują na znaczącą statystycznie redukcję ryzyka występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,69; 95% CI [0,54-0,88]; p=0,003).²³

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i nasilenia objawów klinicznych.²⁴

W badaniu z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE), zaprojektowanym do oceny bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększała śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności w tej grupie pacjentów.²⁵

Natomiast w długookresowym badaniu kontynuacyjnym PRAISE-2, przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną liczbę zgłoszeń dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.²⁶

Badanie ALLHAT

W ramach badania ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano nowe terapie: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem pierwszego rzutu tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁷

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Każdy uczestnik miał przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej:²⁸

• Zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory mięśnia serca potwierdzony w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia serca niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą pacjentów otrzymujących amlodypinę a grupą otrzymującą chlorotalidon (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,70]; p=0,65).²⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między grupami amlodypiny i chlorotalidonu (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p30

Amlodypina w populacji pediatrycznej

Skuteczność amlodypiny u dzieci została potwierdzona w badaniu obejmującym 268 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki powodowały znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu do placebo, natomiast różnice pomiędzy zastosowanymi dawkami nie były statystycznie istotne.³¹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Prestozek Combi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, zgodnie z Art. 11(1)c Rozporządzenia (WE) Nr 1901/2006, z późniejszymi zmianami. Decyzja została podjęta na podstawie tego, że produkt leczniczy nie niesie ze sobą znaczących korzyści terapeutycznych w porównaniu do istniejących schematów leczenia w tej grupie wiekowej.³²