Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Prestozek Combi opierają się na badaniach poszczególnych składników aktywnych – peryndoprylu z tert-butyloaminą oraz amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat wyników badań przedklinicznych dla obu substancji czynnych w zakresie toksyczności, genotoksyczności, wpływu na reprodukcję oraz karcynogenności.¹

Toksyczność peryndoprylu

W badaniach dotyczących toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i małpach wykazano, że głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Istotnym jest, że zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny, co wskazuje na potencjalną regenerację tkanki nerkowej po zaprzestaniu podawania leku.²

Genotoksyczność peryndoprylu

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego podczas stosowania tej substancji.³

Wpływ peryndoprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość prowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, myszach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory ACE, do których należy peryndopryl, jako grupa leków mogą powodować niekorzystne działania poprzez opóźnianie rozwoju płodu. U gryzoni i królików obserwowano uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową, a w skrajnych przypadkach działania te prowadziły do śmierci płodu i występowania wad wrodzonych.⁴

Karcynogenność peryndoprylu

Długookresowe badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tej substancji.⁵

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych zjawisk:

• Opóźnienie daty porodu – obserwowane przy dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała)⁶
• Wydłużenie czasu trwania porodu – przy tych samych wysokich dawkach⁷
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – również przy dawkach około 50 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi⁸

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów (zarówno samców jak i samic) przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę. Dawka ta, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg. W badaniu samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parzeniem.⁹

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu¹⁰
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu¹¹
• Zmniejszenie gęstości nasienia¹²
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd¹³
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego¹⁴

Karcynogenność amlodypiny

Badania karcynogenności amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

Genotoksyczność amlodypiny

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.¹⁶

Powyższe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu i amlodypiny, składników produktu leczniczego Prestozek Combi, potwierdzają akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu tych substancji w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁷