Właściwości farmakodynamiczne leku Polpril

Polpril należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), sklasyfikowanej pod kodem ATC: C09AA05. Substancją czynną preparatu jest ramipryl, który po przekształceniu w aktywny metabolit – ramiprylat – wywiera szereg działań farmakodynamicznych o istotnym znaczeniu klinicznym.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący czynnym metabolitem proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I, znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji wykazującej silne działanie wazokonstrykcyjne (zwężające naczynia). Równocześnie enzym ten odpowiada za rozpad bradykininy – związku o właściwościach naczyniorozkurczowych. Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co w efekcie wywołuje rozkurcz naczyń.²

Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj mniej intensywna u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się najczęściej małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje znaczącym zmniejszeniem oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z kompensacyjnym zwiększeniem częstości rytmu serca. Podczas stosowania ramiprylu nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w procesie przesączania kłębuszkowego.⁴

Profil działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki następuje po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia⁵
• Maksymalny efekt po pojedynczej dawce osiągany jest zwykle w ciągu 3-6 godzin⁶
• Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁷
• Maksymalny efekt przy ciągłym stosowaniu uzyskiwany jest po 3-4 tygodniach terapii⁸

Badania kliniczne wykazały, że efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu utrzymuje się na stałym poziomie podczas długoterminowej terapii trwającej nawet 2 lata. Co ważne, nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (tzw. efektu odbicia).⁹

Działanie w niewydolności serca

Wykazano skuteczność ramiprylu jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji NYHA. W tej grupie pacjentów, otrzymujących standardową terapię obejmującą diuretyki i opcjonalnie glikozydy nasercowe, ramipryl wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, prowadząc do:

• obniżenia ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenia pojemności minutowej serca
• poprawy wskaźnika sercowego¹⁰

Dodatkowo, stosowanie ramiprylu przyczynia się do zmniejszenia pobudzenia neuroendokrynnego, co ma istotne znaczenie w patogenezie niewydolności serca.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Kluczowym badaniem dokumentującym skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Kryterium włączenia stanowiło zarówno rozpoznanie chorób sercowo-naczyniowych o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), jak również cukrzyca z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, obniżony poziom cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).¹²

Wyniki badania wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno osobno, jak i łącznie (pierwotne złożone punkty końcowe).¹³

Działanie w nefropatii cukrzycowej

W badaniu MICRO-HOPE, będącym częścią badania HOPE, oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku). Większość uczestników badania chorowała na cukrzycę typu 2 i miała przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, przy czym ciśnienie tętnicze było prawidłowe lub podwyższone.¹⁴

Pierwotna analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40], p=0,027).¹⁵

Działanie w nefropatii niecukrzycowej

Badanie REIN było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, zaprojektowanym w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na tempo zmniejszania się współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Uczestniczyło w nim 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 16}

Analiza przeprowadzona w grupie pacjentów z największym białkomoczem (badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na korzyści z leczenia ramiprylem) wykazała, że średnie pogorszenie GFR w ciągu miesiąca było mniejsze w grupie leczonej ramiprylem niż w grupie placebo. Różnica wynosiła:

• Ramipryl: -0,54 (0,66) ml/min/miesiąc
• Placebo: -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc
• Różnica: 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc (p=0,038)¹⁷

Ta różnica przekłada się na spowolnienie pogorszenia funkcji nerek o około 4 ml/min/rok. Ponadto, drugorzędowy złożony punkt końcowy (podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub przeszczepienia nerki) osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem wobec 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p=0,02).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II przeprowadzono w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D.¹⁹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym:

• hiperkaliemii
• ostrego uszkodzenia nerek
• niedociśnienia²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te uznano za istotne również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:

• częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w grupie aliskirenu
• zwiększone występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek)²³

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano po 3-10 dniach od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego.²⁴

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to:

• bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7%
• zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (95% przedział ufności [11%-40%])²⁵

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Skuteczność ramiprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia pierwotnego). Pacjenci otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu w celu uzyskania stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁶
2. Po upływie 4 tygodni ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze przy podawaniu największej dawki. Zarówno średnia, jak i duża dawka ramiprylu powodowały znaczące zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.²⁷
3. W kolejnym 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniem dawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, uczestniczyło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia pierwotnego). W badaniu tym, które oceniało skutki odstawienia leku, zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wzrosło ponownie po odstawieniu ramiprylu, ale wzrost ten nie był istotny statystycznie i nie stanowił powrotu do wartości wyjściowych. Efekt ten obserwowano przy wszystkich trzech badanych dawkach: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i dużej (5 mg – 20 mg), w przeliczeniu na masę ciała.²⁸

Warto zauważyć, że w populacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności między reakcją na leczenie a dawką ramiprylu.²⁹