Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pirfenidon

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego pirfenidonu obejmowała szereg standardowych badań, które nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania te dotyczyły farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pirfenidonu zaobserwowano charakterystyczne zmiany w wątrobie u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U myszy, szczurów i psów odnotowano zwiększenie masy wątroby, któremu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Istotnym obserwacjom jest fakt, że po zakończeniu leczenia zmiany te były odwracalne, co wskazuje na adaptacyjny charakter reakcji.²

Potencjalne działanie rakotwórcze

Badania oceniające potencjał rakotwórczy pirfenidonu przeprowadzone na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i u myszy. Zmiany te są interpretowane jako konsekwencja indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Co istotne, takiego efektu nie zaobserwowano u pacjentów przyjmujących pirfenidon, dlatego uznaje się, że obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego dla ludzi.³

U samic szczurów zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy przy dawkowaniu 1 500 mg/kg/dobę, co stanowi 37-krotność dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Przeprowadzone badania mechanistyczne sugerują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy. Jest to mechanizm endokrynologiczny charakterystyczny wyłącznie dla gatunku szczurów i niewystępujący u ludzi.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z użyciem pirfenidonu nie wykazały niekorzystnego wpływu na:

• Płodność samców i samic szczurów
• Rozwój pourodzeniowy potomstwa szczurów
• Potencjał teratogenny u szczurów (dawka 1 000 mg/kg/dobę) oraz u królików (dawka 300 mg/kg/dobę)

Wykazano jednak, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają przez barierę łożyskową u zwierząt, co może prowadzić do kumulacji substancji aktywnej i/lub jej metabolitów w płynie owodniowym.⁵

W wysokich dawkach u szczurów zaobserwowano następujące zmiany w cyklu rozrodczym:

• Przy dawkach ≥ 450 mg/kg/dobę – przedłużenie cyklu rozrodczego oraz zwiększona częstość występowania nieregularnych cyklów
• Przy dawkach ≥ 1 000 mg/kg/dobę – wydłużenie czasu ciąży oraz zmniejszenie przeżywalności płodów

Istotnym odkryciem jest również fakt, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka u samic szczurów w okresie laktacji, gdzie mogą ulegać kumulacji.⁶

Genotoksyczność i fototoksyczność

Standardowe badania genotoksyczności nie wykazały dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu. Również w badaniach ekspozycji na promieniowanie UV nie zaobserwowano działania mutagennego. Jednakże w badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego.⁷

Ocena potencjalnego działania fototoksycznego przeprowadzona na świnkach morskich, którym podawano doustnie pirfenidon a następnie poddawano ekspozycji na promieniowanie UVA/UVB, nie wykazała działania fototoksycznego ani podrażniającego. Zaobserwowano, że stosowanie filtrów przeciwsłonecznych zmniejszało nasilenie ewentualnych zmian skórnych związanych z ekspozycją na promieniowanie UV.⁸