Mechanizm działania pirfenidonu

Pirfenidon jest substancją czynną zaklasyfikowaną do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, podgrupy innych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AX05). Dokładny mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane wskazują, że substancja ta wykazuje działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach badanych in vitro oraz w zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włączając włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem).¹

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to przewlekła choroba o charakterze zapalnym prowadząca do włóknienia płuc. W jej patomechanizmie istotną rolę odgrywa synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukiny 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon efektywnie zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych.²

Na poziomie komórkowym pirfenidon wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwfibrotyczne. Zmniejsza proliferację fibroblastów oraz ogranicza wytwarzanie białek i cytokin związanych z procesem włóknienia. Dodatkowo pirfenidon hamuje zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).³

Skuteczność kliniczna pirfenidonu

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została oceniona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami międzynarodowymi, natomiast jedno badanie (SP3) przeprowadzono w Japonii.⁴

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównywano skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Oba badania miały podobny protokół, z nielicznymi różnicami, jak np. dodatkowa grupa otrzymująca pośrednią dawkę 1197 mg/dobę w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez minimum 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁵

W łącznej populacji badań PIPF-004 i PIPF-006 otrzymującej dawkę 2403 mg/dobę (692 pacjentów) mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%). Mediana początkowych odsetków wartości należnej zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%).⁶

Na początku badania PIPF-004 u 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie placebo stwierdzono FVC poniżej 50% wartości należnej i/lub DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 parametry te odnotowano odpowiednio u 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo.⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem spowodowało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

W ocenie dystansu pokonywanego w czasie 6 minut (6MWT) przeprowadzona ad hoc analiza wykazała zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu PIPF-004, mimo że nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w z góry określonej analizie kowariancji.⁹

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem skutkowało znaczącym zmniejszeniem spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p10

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo, podawanych trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52. W populacji obejmującej 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48-91%) i 42% (zakres: 27-170%) wartości należnej. U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO była niższa niż 35% wartości należnej.¹¹

W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w istotnie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p12

W badaniu PIPF-016 oceniano również dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT). Dystans ten u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.¹³

Analiza zbiorcza – wpływ na umieralność

W przeprowadzonej zgodnie z protokołem analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, wskaźnik umieralności bez względu na przyczynę był istotnie niższy w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Przekłada się to na zmniejszenie ryzyka zgonu o 48% w pierwszych 12 miesiącach leczenia pirfenidonem (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang).¹⁴

Badanie SP3 w populacji japońskiej

W badaniu SP3 prowadzonym w Japonii porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (dawka porównywalna z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006, po uwzględnieniu normalizacji względem masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).¹⁵

Skuteczność u pacjentów z zaawansowanym IPF

Przeprowadzone post-hoc analizy zbiorcze badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 dostarczyły istotnych danych dotyczących skuteczności pirfenidonu w populacji pacjentów z zaawansowaną postacią IPF. W analizie uwzględniono 170 pacjentów z FVC <50% wartości należnej i/lub DLCO <35% wartości należnej w stanie początkowym. Wykazano, że roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosiło odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml. Oznacza to, że nawet u pacjentów z zaawansowaną chorobą pirfenidon pozwala skutecznie ograniczyć progresję choroby mierzoną spadkiem FVC.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 16

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc.¹⁷