Właściwości farmakokinetyczne
Pirfenidone Sandoz 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon wykazuje szereg charakterystycznych właściwości farmakokinetycznych, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek, z uwzględnieniem specyfiki różnych populacji pacjentów.

Wchłanianie

Wchłanianie pirfenidonu jest znacząco modyfikowane przez obecność pokarmu. Podanie leku w postaci tabletek z jedzeniem prowadzi do zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 40%, przy jednoczesnym niewielkim wpływie na całkowitą ekspozycję (AUC). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (50-66 lat) po posiłku, szybkość wchłaniania leku ulegała zmniejszeniu, natomiast wartość AUC wynosiła około 80-85% wartości obserwowanej na czczo. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że u osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu z osobami przyjmującymi lek na czczo. Z tego powodu zaleca się podawanie pirfenidonu podczas posiłku.¹

Warto zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została dotychczas określona.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych (1-100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie z białkami wynosi od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wynosi około 70 litrów, co sugeruje niewielką dystrybucję leku do tkanek.³

Metabolizm

Metabolizm pirfenidonu zachodzi głównie przy udziale układu enzymatycznego cytochromu P450. Około 70-80% leku jest metabolizowane przez izoenzym CYP1A2, natomiast inne izoenzymy, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu. Głównym metabolitem jest 5-karboksy-pirfenidon, który w badaniach in vitro wykazuje pewną aktywność farmakologiczną, szczególnie w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu obserwowane u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Aspekt ten może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na ten metabolit jest zwiększona.⁴

Eliminacja

Klirens pirfenidonu po podaniu doustnym charakteryzuje się małym stopniem wysycenia. W badaniu z dawką wielokrotną, przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano, że średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej zdrowym osobom w podeszłym wieku, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny.⁵

Pirfenidon jest wydalany głównie przez nerki – około 80% doustnie podanej dawki leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin od podania. Przeważająca większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej substancji), natomiast mniej niż 1% leku jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pirfenidonu i jego głównego metabolitu była badana u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością tego narządu. Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby dochodzi do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg. W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością, a pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanych inhibitorów CYP1A2.⁷

Należy podkreślić, że stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz krańcową niewydolnością wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych samego pirfenidonu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Jednak ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon, główny metabolit leku, zwiększa się znacząco wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek.⁹

Dane wskazują, że średnia wartość pola pod krzywą AUC₀₋∞ metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanym (p = 0,009) i ciężkim (p < 0,0001) zaburzeniem czynności nerek niż w grupie osób z prawidłową czynnością tego narządu. Obserwowano wartości odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L u osób z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanym (p = 0,009) i ciężkim (p 10

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na metabolit 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. W tej grupie pacjentów nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego tego metabolitu.¹¹

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności. Natomiast u osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr 12

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki w populacji, obejmująca 4 badania z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i jedno badanie z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.¹³