Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Paliperidone Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa palmitynianu paliperydonu, substancji czynnej preparatu Paliperidone Teva, obejmowały szereg ocen toksykologicznych, genotoksycznych oraz badań potencjału karcynogennego i wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w tych badaniach, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i psach, którym wielokrotnie podawano domięśniowo palmitynian paliperydonu w formie zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (postać podawana co miesiąc) lub doustnie paliperydon, zaobserwowano głównie skutki farmakologiczne. Dominującymi objawami były sedacja oraz efekty związane z podwyższonym poziomem prolaktyny, które wpływały na gruczoły sutkowe i narządy płciowe zwierząt. W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego obserwowano reakcje zapalne, a w niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropni.²

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania oceniały potencjalne działanie teratogenne oraz wpływ na reprodukcję. W badaniach reprodukcji u szczurów, którym podawano doustnie rysperydon (związek w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu zarówno u szczurów, jak i u ludzi), zaobserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową oraz przeżywalność potomstwa.³

Istotne jest jednak, że gdy palmitynian paliperydonu podawano domięśniowo ciężarnym samicom szczurów w dawkach aż do 160 mg/kg/dobę (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg), nie zaobserwowano działania embriotoksycznego ani wad rozwojowych u potomstwa. Te wyniki sugerują, że palmitynian paliperydonu podawany domięśniowo nie wykazuje bezpośredniego działania teratogennego.⁴

Należy jednak zauważyć, że badania innych antagonistów dopaminy podawanych ciężarnym zwierzętom wykazały negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa, co może sugerować potencjalne ryzyko podobnych efektów dla paliperydonu.⁵

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. Oznacza to, że substancje te nie powodują uszkodzeń genetycznych, które mogłyby prowadzić do mutacji lub aberracji chromosomowych.⁶

Potencjał karcynogenny

Ocena potencjału karcynogennego obejmowała badania na gryzoniach z zastosowaniem zarówno rysperydonu (związku macierzystego), jak i palmitynianu paliperydonu. W badaniach działania rakotwórczego doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:

• Gruczolaków przysadki mózgowej u myszy
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki u szczurów
• Gruczolaków gruczołu sutkowego u obu gatunków⁷

Potencjał rakotwórczy palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo oceniono szczegółowo u szczurów. Badania te wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania nowotworów gruczołu sutkowego w zależności od płci i dawki:

Należy podkreślić, że te nowotwory przypuszczalnie są związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 i wynikającą z tego hiperprolaktynemią. Jest to mechanizm charakterystyczny dla tej klasy leków, ale znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do oceny ryzyka u ludzi pozostaje nieznane.⁸

Ocena ryzyka dla pacjentów

Wyniki badań przedklinicznych należy interpretować w kontekście znanego mechanizmu działania paliperydonu jako antagonisty receptorów dopaminowych D2. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania związane z podwyższonym poziomem prolaktyny (w tym zwiększona częstość występowania nowotworów gruczołu sutkowego u gryzoni) są zgodne z profilem farmakologicznym tej klasy leków i odzwierciedlają różnice w odpowiedzi na hiperprolaktynemię między gatunkami. Bezpośrednie przełożenie wyników badań na gryzoniach na ryzyko dla ludzi pozostaje jednak niejasne.⁹