Właściwości farmakokinetyczne
Paliperidone Teva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne paliperydonu

Produkt leczniczy Paliperidone Teva w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu wykazuje szereg charakterystycznych właściwości farmakokinetycznych, które warunkują jego długotrwałe działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji paliperydonu, uwzględniając specyficzne grupy pacjentów i czynniki mogące wpływać na parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu stanowiący substancję czynną produktu Paliperidone Teva jest prolekiem paliperydonu w postaci estru palmitynowego. Ze względu na bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, po wstrzyknięciu domięśniowym palmitynian paliperydonu rozpuszcza się powoli, następnie ulega hydrolizie do paliperydonu i wchłonięciu do krążenia systemowego.²

Profil wchłaniania charakteryzuje się stopniowym wzrostem stężenia paliperydonu w osoczu po jednokrotnym podaniu domięśniowym, osiągając maksymalne stężenie przy medianie czasu T_max wynoszącej 13 dni. Istotne jest, że uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już pierwszego dnia i trwa przez co najmniej 4 miesiące, co zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne.³

Miejsce podania ma istotny wpływ na profil farmakokinetyczny leku. Badania wykazały, że wstrzyknięcie pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego skutkuje około 28% wyższym stężeniem maksymalnym (C_max) w porównaniu do podania do mięśnia pośladkowego.⁴

Schemat rozpoczynania leczenia produktem Paliperidone Teva został opracowany tak, aby szybko osiągnąć stężenia terapeutyczne. Obejmuje on dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego: dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu. Taki protokół umożliwia szybkie uzyskanie i utrzymanie stężeń terapeutycznych.⁵

Proporcjonalność dawki i dostępność biologiczna

Ekspozycja całkowita na paliperydon po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie 25-150 mg. Jednak pod względem stężenia maksymalnego (C_max) obserwuje się mniejszą niż proporcjonalna do dawki zależność dla dawek przekraczających 50 mg.⁶

Dla dawki 100 mg paliperydonu, średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego, co potwierdza istotne znaczenie miejsca podania dla farmakokinetyki leku.⁷

Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w zakresie dawek 25-150 mg waha się od 25 do 49 dni, co stanowi podstawę dla długotrwałego działania leku.⁸

Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu wynosi 100%, co świadczy o pełnym wchłanianiu leku po podaniu domięśniowym.⁹

Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu ulegają wzajemnej przemianie, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu z białkami osocza sięga 74%.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo paliperydonu (¹⁴C-paliperydon) wykazały, że po tygodniu od podania doustnego pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Świadczy to o tym, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę.¹¹

Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale, co wskazuje na dominujący udział wydalania nerkowego w eliminacji leku.¹²

Zidentyfikowano cztery główne szlaki metaboliczne in vivo, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Są to:¹³

• Dealkilacja
• Hydroksylacja
• Odwodornienie
• Odłączenie benzizoksazolu

Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły przekonujących dowodów na ich istotną rolę w biotransformacji tego związku.¹⁴

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji nie wykazały istotnych klinicznie różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami o zróżnicowanej aktywności CYP2D6 (osoby metabolizujące substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim).¹⁵

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez główne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych z substratami tych enzymów.¹⁶

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i w dużych stężeniach może nieznacznie hamować aktywność tego transportera. Jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało określone z powodu braku danych in vivo.¹⁷

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Paliperidone Teva w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu został opracowany w celu dostarczania paliperydonu przez okres miesiąca, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu wymaga codziennego podawania.¹⁸

Początkowy schemat dawkowania produktu Paliperidone Teva (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/ 8. dniu) umożliwia szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁹

Całkowite początkowe stężenia paliperydonu po zastosowaniu przedstawionego schematu dawkowania mieszczą się w zakresie ekspozycji obserwowanej po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Schemat ten umożliwia pacjentom utrzymanie odpowiedniego zakresu ekspozycji nawet w dniach poprzedzających podanie kolejnych dawek (8. dzień i 36. dzień).²⁰

Ze względu na różnice między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch postaci leku, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę, nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń występujących u osób z prawidłową funkcją wątroby.²³

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania paliperydonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki doustnej paliperydonu 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z różnym stopniem czynności nerek zaobserwowano następujące zmiany w klirensie całkowitym paliperydonu:²⁵

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min): zmniejszenie o średnio 32%, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min): zmniejszenie o 64%, co odpowiada 2,6-krotnemu wzrostowi ekspozycji
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min): zmniejszenie o 71%, co odpowiada 4,8-krotnemu wzrostowi ekspozycji

Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek oraz symulacji farmakokinetycznych zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem.²⁷

Masa ciała i wskaźnik masy ciała (BMI)

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe (10-20%) stężenia paliperydonu w osoczu u pacjentów z nadwagą lub otyłością w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.²⁸

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnych od rasy różnic w farmakokinetyce paliperydonu.²⁹

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami w zakresie parametrów farmakokinetycznych paliperydonu.³⁰

Palenie tytoniu

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, dlatego palenie tytoniu nie powinno wpływać na farmakokinetykę tego leku.³¹

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Jednak analiza farmakokinetyczna w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jest jednak mało prawdopodobne, aby ta różnica miała istotne znaczenie kliniczne.³²