Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palexia retard (tapentadol)

Bezpieczeństwo stosowania tapentadolu zostało poddane kompleksowej ocenie w szeregu badań przedklinicznych, obejmujących analizę potencjału genotoksycznego, rakotwórczego, wpływu na funkcje rozrodcze oraz rozwój płodu i młodych osobników. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w warunkach klinicznych.¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania genotoksyczności tapentadolu obejmowały test Amesa na bakteriach, w którym substancja nie wykazała potencjału mutagennego. W testach aberracji chromosomowych in vitro początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania uzyskano jednoznacznie negatywne rezultaty. Również testy in vivo dotyczące aberracji chromosomowej i nieplanowanej syntezy DNA nie wykazały działania genotoksycznego tapentadolu, nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.²

W długoterminowych badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach na szczurach tapentadol nie wykazał negatywnego wpływu na płodność zarówno u osobników męskich, jak i żeńskich. Zaobserwowano jednak zmniejszenie przeżywalności wewnątrzmacicznej po zastosowaniu dużych dawek leku, przy czym mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony (nie ustalono, czy efekt ten występował za pośrednictwem samców czy samic).⁴

W badaniach teratogenności prowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano tapentadol drogą dożylną i podskórną, nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone efekty farmakodynamiczne obserwowano:

• Opóźnienie rozwoju embrionalnego
• Działanie embriotoksyczne – szczególnie objawy związane z ośrodkowym układem nerwowym, które korelowały z aktywnością wobec receptora opioidowego μ

Należy podkreślić, że efekty te występowały dopiero po zastosowaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny. W badaniach z podaniem dożylnym u szczurów wykazano zmniejszenie stopnia przeżywalności wewnątrzmacicznej.⁵

Przenikanie do mleka i wpływ na młode osobniki

Badania na szczurach wykazały, że tapentadol przenika do mleka samic. U noworodków szczurzych karmionych przez samice otrzymujące tapentadol stwierdzono zależną od dawki ekspozycję zarówno na tapentadol, jak i jego metabolit O-glukuronid. Obserwacje te wskazują na przenikanie substancji czynnej do mleka.⁶

U młodych szczurów narażonych na działanie tapentadolu wydzielanego do mleka matki w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu, stwierdzono zwiększoną śmiertelność, nawet przy dawkach nietoksycznych dla samic.⁷

Badania rozwojowe u młodych osobników

Przeprowadzono szczegółowe badania bezpieczeństwa tapentadolu u młodych szczurów, które były leczone od 6 do 90 dnia po urodzeniu. Okres ten odpowiada rozwojowi od niemowlęctwa, poprzez dzieciństwo, aż do dojrzewania u ludzi. W pierwszych trzech dniach leczenia zaobserwowano liczbowo większą śmiertelność przy dawkach ≥ 25 mg/kg/dobę, przy czym ekspozycja na tapentadol w osoczu przy najniższym obserwowanym poziomie działania niepożądanego (LOAEL) była porównywalna z przewidywaną kliniczną ekspozycją u dzieci.⁸

U szczurów w wieku powyżej 10 dni tapentadol był dobrze tolerowany. Nie zaobserwowano:

• Objawów klinicznych związanych z leczeniem
• Wpływu na masę ciała
• Zaburzeń spożycia pokarmu
• Nieprawidłowości w rozwoju przed odsadzeniem
• Zaburzeń rozwoju reprodukcyjnego
• Zaburzeń wzrostu kości długich
• Nieprawidłowości w aktywności ruchowej
• Zmian w zachowaniu
• Wpływu na uczenie się i pamięć

Ocena masy narządów oraz badania makroskopowe i mikroskopowe nie wykazały zmian związanych z leczeniem. Ponadto, tapentadol nie wpływał na rozwój płciowy, krycie ani parametry ciąży u leczonych zwierząt.⁹

Dodatkowo, nie stwierdzono wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne u młodych szczurów.¹⁰