Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego Palexia retard, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) obserwuje się zwykle po 3-6 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych stosowanych doustnie, wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.²

Przy wielokrotnym podawaniu tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg), obserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Czynnik ten wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania leku. Stałe stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje zwiększenie wartości AUC o 8% i Cmax o 18%. Efekt ten uznano za nieistotny klinicznie, ponieważ mieści się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. Z tego względu produkt leczniczy Palexia retard może być stosowany z pokarmem lub niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l. Wiązanie leku z białkami surowicy jest małe i wynosi około 20%.⁵

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest znaczny – około 97% substancji macierzystej ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki wydalane jest z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu).⁶

UDP-glukuronylotransferaza (UGT) jest podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji, głównie jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ogółem 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Poza głównym szlakiem metabolicznym, tapentadol jest również metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Pochodne te następnie podlegają reakcji sprzęgania. Metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 jest zatem mniej istotny niż glukuronidacja. Co ważne, żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym leku.⁸

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania tapentadolu po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol w badaniu klinicznym była podobna u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyną zauważalną różnicą było zmniejszenie Cmax o 16% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wartości AUC i Cmax tapentadolu w badaniach klinicznych były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności). Zauważono natomiast zwiększoną ekspozycję (AUC) na O-glukuronid tapentadolu wraz ze zwiększeniem stopnia niewydolności nerek.¹¹

U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla grup pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością przedstawia się następująco:¹³

Udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu jest mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.¹⁴

Dzieci i młodzież

Wchłanianie: Stosując dawkowanie dostosowane do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy obserwowane w populacji pediatrycznej mieściły się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych.¹⁵

Efekt przyjmowania leku po spożyciu posiłku: U dzieci i młodzieży nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu podania leku po posiłku. W badaniu fazy II/III przeprowadzonym u dzieci i młodzieży lek Palexia retard podawano niezależnie od przyjmowanej żywności. Na podstawie danych dotyczących skuteczności, efekt podania leku po posiłku nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Lek Palexia retard może być podawany dzieciom i młodzieży zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.¹⁶

Dystrybucja: Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia (± SD) pozorna objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu PR w populacji pediatrycznej wynosiła:¹⁷

• 528 L (± 227 L) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 795 L (± 220 L) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Biotransformacja: U pacjentów w wieku powyżej 5 miesięcy metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.¹⁸

Wydalanie: Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średni (± SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu PR w populacji pediatrycznej wynosił:¹⁹

• 135 L/h (± 51 L/h) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 180 L/h (± 45 L/h) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Warto zaznaczyć, że lek Palexia retard nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.²⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Ze względu na profil metaboliczny tapentadolu, w którym główną drogą biotransformacji jest glukuronidacja, prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jest niskie. Glukuronidacja jest procesem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji.²¹

W badaniach farmakokinetycznych interakcji lek-lek oceniano wpływ następujących substancji czynnych na proces glukuronidacji tapentadolu:²²

• Paracetamol
• Naproksen
• Kwas acetylosalicylowy
• Probenecyd

Badania kliniczne z naproksenem (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) i probenecydem (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) wykazały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Ogólnie nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.²³

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem oraz omeprazolem w celu oceny możliwego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te nie wykazały żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.²⁴

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. Z tego powodu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest mało prawdopodobne.²⁵

Ze względu na niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%), prawdopodobieństwo interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest również niewielkie.²⁶

Interakcje u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji między lekami u dzieci i młodzieży przyjmujących tapentadol.²⁷