Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Palexia retard 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniższe dane przedkliniczne dotyczą tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Palexia retard, dostępnego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach od 25 mg do 250 mg. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Badania genotoksyczności

W kompleksowej ocenie potencjalnego działania genotoksycznego tapentadolu przeprowadzono szereg testów in vitro oraz in vivo. Tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego u bakterii w teście Amesa, który jest podstawowym testem wykrywającym mutacje genowe.² Wyniki testu aberracji chromosomowych przeprowadzonego in vitro początkowo były niejednoznaczne, jednak po powtórzeniu badania uzyskano zdecydowanie negatywne wyniki, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego.³ Dodatkowo, tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego in vivo w testach dotyczących dwóch punktów końcowych: aberracji chromosomowej oraz nieplanowanej syntezy DNA, nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi. Stanowi to istotny element oceny bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku.⁵

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniające wpływ tapentadolu na zdolności rozrodcze wykazały, że substancja ta nie miała wpływu na płodność osobników męskich ani żeńskich szczurów.⁶ Jednak po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Nie udało się jednoznacznie ustalić, czy efekt ten zachodził za pośrednictwem samców czy samic.⁷

W badaniach teratogenności przeprowadzonych na szczurach i królikach po podaniu dożylnym i podskórnym tapentadolu nie stwierdzono działania teratogennego.⁸ Jednak po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne zaobserwowano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne, które objawiało się zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Efekty te były związane z aktywnością receptora opioidowego μ i występowały po zastosowaniu dawek większych niż z zakresu terapeutycznego.⁹ Dodatkowo, po podaniu dożylnym tapentadolu u szczurów obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy.¹⁰

Wpływ na rozwój pourodzeniowy i przenikanie do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że tapentadol przenika do mleka samic szczurów i może wpływać na potomstwo karmione tym mlekiem. U szczurów tapentadol powodował zwiększenie śmiertelności osesków F1, które w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie leku wydzielanego do mleka samic. Co istotne, efekt ten obserwowano już przy dawkach nietoksycznych dla samic.¹¹ Warto podkreślić, że mimo tych obserwacji nie stwierdzono wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne młodych osobników.¹²

Badania przenikania tapentadolu do mleka przeprowadzono na noworodkach szczurzych karmionych przez samice, którym podawano tapentadol. U noworodków tych stwierdzono zależną od stosowanej dawki ekspozycję na tapentadol i O-glukuronid tapentadolu, co potwierdza przenikanie tych substancji do mleka.¹³

Badania rozwoju postnatalnego

Przeprowadzono również badania oceniające bezpieczeństwo stosowania tapentadolu u młodych szczurów, które były leczone od 6 do 90 dnia po urodzeniu. Okres ten odpowiada rozwojowo niemowlęctwu, dzieciństwu i dojrzewaniu u ludzi.¹⁴ W pierwszych 3 dniach leczenia zaobserwowano liczbowo większą śmiertelność przy dawkach ≥ 25 mg/kg/dobę, przy czym ekspozycja na tapentadol w osoczu przy najniższym obserwowanym poziomie działania niepożądanego (LOAEL) była porównywalna z przewidywaną kliniczną ekspozycją na tapentadol w osoczu u dzieci.¹⁵

Interesującym jest fakt, że tapentadol był dobrze tolerowany u młodych szczurów w wieku powyżej 10 dni.¹⁶ W tej grupie wiekowej nie zaobserwowano żadnych objawów klinicznych związanych z leczeniem, ani wpływu na następujące parametry:

• Masę ciała i spożycie pokarmu¹⁷
• Rozwój przed odsadzeniem i rozwój reprodukcyjny¹⁸
• Wzrost kości długich¹⁹
• Aktywność ruchową²⁰
• Zachowanie oraz uczenie się i pamięć²¹

Dodatkowo, masa narządów oraz ocena makroskopowa i mikroskopowa nie wykazały zmian związanych z leczeniem tapentadolem u młodych szczurów.²² Co ważne, tapentadol nie wpływał na rozwój płciowy, krycie ani parametry ciąży u leczonych zwierząt.²³