Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego Palexia retard (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tapentadolu, z uwzględnieniem różnic w populacjach specjalnych.¹

Wchłanianie

Tapentadol wykazuje biodostępność bezwzględną na poziomie około 32% po podaniu pojedynczej dawki na czczo, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy jest zazwyczaj osiągane po 3-6 godzinach od podania tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Parametry farmakokinetyczne, takie jak AUC (pole pod krzywą stężenia), zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych doustnych.²

Przy wielokrotnym podawaniu tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dawki 86 mg i 172 mg) dwa razy na dobę zaobserwowano współczynnik akumulacji na poziomie 1,5 dla substancji macierzystej. Jest to wynikiem zarówno przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu

Spożycie bogatotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku przed przyjęciem leku powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax tapentadolu odpowiednio o 8% i 18%. Jest to jednak bez znaczenia klinicznego, ponieważ mieści się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych. W związku z tym Palexia retard może być stosowana zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l. Istotną cechą tapentadolu jest niski stopień wiązania z białkami surowicy, który wynosi około 20%. Ta właściwość zmniejsza prawdopodobieństwo występowania interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem leku z miejsc wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% leku macierzystego jest metabolizowane. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają glukuronidy. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu).⁶

W procesie glukuronidacji uczestniczy głównie UDP-glukuronylotransferaza (UGT), zwłaszcza jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ogółem 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Tapentadol jest również metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Pochodne te następnie podlegają reakcji sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż glukuronidacja. Istotnym jest również fakt, że żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym.⁸

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie przez nerki (99%). Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania wynosi przeciętnie 5-6 godzin po zastosowaniu doustnym.⁹

Farmakokinetyka tapentadolu w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-78 lat) średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol jest porównywalna z ekspozycją u młodych dorosłych (19-43 lat). Zauważalna jest jedynie różnica w zakresie maksymalnego stężenia leku w surowicy (Cmax), które jest mniejsze o 16% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych parametry farmakokinetyczne tapentadolu (AUC i Cmax) okazały się podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek – od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia. Natomiast ekspozycja na O-glukuronid tapentadolu zwiększa się wraz ze stopniem niewydolności nerek. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC O-glukuronidu tapentadolu była odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większa w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na tapentadol i wyższe stężenia leku w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi wynosił odpowiednio:¹²

Ponadto, zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.¹³

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, która stanowi układ o dużej wydajności i małym powinowactwie, trudny do wysycenia nawet podczas choroby. Ponieważ stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji na tej drodze jest niewielkie.¹⁴

W badaniach interakcji lek-lek z paracetamolem, naproksenem, kwasem acetylosalicylowym i probenecydem analizowano możliwy wpływ tych substancji na glukuronidację tapentadolu. Badania kliniczne wykazały, że naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) i probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodowały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Jednakże nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.¹⁵

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem w celu oceny ich możliwego wpływu na wchłanianie tapentadolu. Te badania również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁶

W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450, co czyni mało prawdopodobnym wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu.¹⁷

Farmakokinetyka tapentadolu u dzieci i młodzieży

Wchłanianie u dzieci

Przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy obserwowane w populacji pediatrycznej mieszczą się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych.¹⁸

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u dzieci i młodzieży nie był przedmiotem specjalnych badań. W badaniu fazy II/III przeprowadzonym u dzieci i młodzieży lek Palexia retard podawano niezależnie od przyjmowanej żywności. Na podstawie uzyskanych danych dotyczących skuteczności, wpływ podania leku po posiłku nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Podobnie jak u dorosłych, Palexia retard może być podawana zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.¹⁹

Dystrybucja u dzieci

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia (± SD) pozorna objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu PR w populacji pediatrycznej wynosiła:²⁰

• 528 L (± 227 L) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 795 L (± 220 L) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Metabolizm u dzieci

U pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 5 miesięcy, podobnie jak u dorosłych, metabolizm tapentadolu ma charakter ekstensywny.²¹

Wydalanie u dzieci

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średni (± SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu PR w populacji pediatrycznej wynosił:²²

• 135 L/h (± 51 L/h) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 180 L/h (± 45 L/h) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Specjalne grupy pediatryczne

Należy zaznaczyć, że lek Palexia retard nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Nie przeprowadzono również specjalnych badań interakcji między lekami w populacji pediatrycznej.²³