Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palexia

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Palexia, obejmowała szereg badań laboratoryjnych i doświadczalnych, które dostarczyły kompleksowych informacji na temat jego potencjalnych działań niepożądanych i profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego w teście Amesa na bakteriach. W teście aberracji chromosomowych in vitro uzyskano początkowo niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu testu rezultaty były jednoznacznie negatywne. Dodatkowo przeprowadzono testy in vivo dotyczące dwóch punktów końcowych: aberracji chromosomowej i nieplanowanej syntezy DNA, w których tapentadol także nie wykazał działania genotoksycznego nawet przy zastosowaniu maksymalnej dawki tolerowanej.²

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniające wpływ tapentadolu na rozrodczość wykazały, że substancja nie miała wpływu na płodność osobników męskich ani żeńskich szczurów. Jednakże zaobserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy po podaniu dużych dawek tapentadolu, przy czym nie ustalono jednoznacznie, czy zjawisko to wynikało z wpływu leku na samców czy samice.⁴

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działania teratogennego tapentadolu u szczurów i królików po podaniu dożylnym i podskórnym. Zaobserwowano natomiast opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne po podaniu dawek o nasilonym działaniu farmakodynamicznym. Efekty te manifestowały się jako objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, związane z aktywnością receptora opioidowego μ, i występowały przy zastosowaniu dawek większych niż z zakresu terapeutycznego. U szczurów po podaniu dożylnym obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy.⁵

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

U szczurów tapentadol powodował zwiększenie śmiertelności osesków z pokolenia F1, które w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie leku wydzielanego do mleka samic. Co istotne, efekt ten obserwowano już przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności dla samic karmiących. Pomimo tego wpływu, nie stwierdzono żadnych zmian w parametrach neurobehawioralnych u młodych osobników.⁶

Przeprowadzono specjalne badania na noworodkach szczurzych karmionych przez samice, którym podawano tapentadol. U tych noworodków stwierdzono zależną od stosowanej dawki ekspozycję na tapentadol oraz jego metabolit – O-glukuronid tapentadolu. Na podstawie tych wyników wnioskuje się, że tapentadol przenika do mleka.⁷

Badania na młodocianych osobnikach

Przeprowadzono szczegółowe badania na młodocianych osobnikach szczurów w okresie od dnia 6 do 90 po urodzeniu, który odpowiada rozwojowi od niemowlęcego, przez młodociany, do dorosłego u ludzi. Wyniki tych badań wskazują na zwiększoną śmiertelność podczas pierwszych 3 dni leczenia po podaniu dawek ≥ 25 mg/kg/dzień. Poziom ekspozycji na tapentadol w surowicy (LOAEL) był porównywalny do przewidywanego poziomu ekspozycji u dzieci.⁸

U starszych osobników (powyżej 10 dni życia) tapentadol był dobrze tolerowany. Nie zaobserwowano klinicznych oznak związanych z wpływem leczenia na:

• Wagę ciała i spożycie pokarmów
• Rozwój przedosadzeniowy i reprodukcyjny
• Wzrost kości długich
• Aktywność motoryczną
• Zachowanie
• Naukę i pamięć

Waga organów oraz ocena makroskopowa i mikroskopowa nie wykazały zmian związanych z leczeniem. Dodatkowo tapentadol nie wpływał na parametry związane z rozwojem seksualnym, rozmnażaniem lub przebiegiem ciąży u leczonych zwierząt.⁹

Ogólna ocena profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych można stwierdzić, że tapentadol charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w zakresie genotoksyczności i potencjału rakotwórczego. Obserwowane działania niepożądane w badaniach na rozrodczość i rozwój potomstwa występowały głównie przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny lub były związane z mechanizmem działania opioidowego. Należy jednak zwrócić uwagę na przenikanie tapentadolu do mleka oraz potencjalnie zwiększone ryzyko dla noworodków i małych dzieci w okresie wczesnorozwojowym.¹⁰