Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu (Palexia 4 mg/ml, roztwór doustny)

Tapentadol w postaci roztworu doustnego (4 mg/ml) wykazuje porównywalne parametry farmakokinetyczne do tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu. Wartości Cmax, AUC oraz inne parametry charakteryzujące biodostępność po podaniu 100 mg tapentadolu w postaci roztworu doustnego są zbliżone do wartości uzyskiwanych po zastosowaniu tabletki powlekanej w tej samej dawce.¹

Wchłanianie

Tapentadol po podaniu doustnym jest wchłaniany szybko i całkowicie. Średnia biodostępność bezwzględna po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32% ze względu na znaczny metabolizm pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie leku w surowicy występuje zwykle po około 1,25 godziny od podania tabletek powlekanych.²

W zakresie terapeutycznym tapentadolu podawanego w postaci tabletek powlekanych obserwuje się proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości Cmax i AUC. Przy wielokrotnym podawaniu leku (co 6 godzin) w dawkach 75-175 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,4-1,7 dla substancji macierzystej oraz 1,7-2,0 dla głównego metabolitu O-glukuronidu tapentadolu. Stabilne stężenie leku w surowicy osiągane jest drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie leku po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku zwiększa wartości AUC o 25% i Cmax o 16%. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wydłuża się wówczas do 1,5 godziny. Badania kliniczne fazy II/III wykazały jednak, że pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na skuteczność leku. Palexia może być stosowana z pokarmem lub niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol ulega znacznej dystrybucji w organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l. Wiązanie leku z białkami surowicy jest niskie i wynosi około 20%, głównie z albuminą.⁵

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi – około 97% leku macierzystego jest metabolizowane. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu).⁶

Enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji jest głównie UDP-glukuronylotransferaza (UGT), przede wszystkim jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Poza tym lek jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Metabolity te następnie ulegają reakcji sprzęgania. Metabolizm z udziałem cytochromu P450 ma zatem mniejsze znaczenie niż glukuronidacja. Żaden z metabolitów nie wykazuje działania przeciwbólowego.⁷

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol w badaniach klinicznych była podobna u pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat), przy czym wartość Cmax była o 16% mniejsza u osób starszych w porównaniu z grupą młodszych pacjentów.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności) wartości AUC i Cmax tapentadolu były podobne. Natomiast ekspozycja (AUC) na O-glukuronid tapentadolu zwiększała się wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC O-glukuronidu tapentadolu było odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wynosił odpowiednio: 1,7 i 4,2 dla AUC; 1,4 i 2,5 dla Cmax; 1,2 i 1,4 dla t1/2. Dodatkowo, udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość ulega metabolizmowi na drodze utleniania. Ponieważ glukuronidacja jest procesem o dużej wydajności i małym powinowactwie, trudnym do wysycenia nawet w chorobie, oraz biorąc pod uwagę, że stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji lekowych na tej drodze jest mało prawdopodobne.¹²

W badaniach farmakokinetycznych interakcji lek-lek oceniano wpływ paracetamolu, naproksenu, kwasu acetylosalicylowego i probenecydu na glukuronidację tapentadolu. Badania z naproksenem (500 mg 2 razy na dobę przez 2 dni) i probenecydem (500 mg 2 razy na dobę przez 2 dni) wykazały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Ogólnie nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.¹³

Badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem, mające na celu ocenę potencjalnego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu, również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia leku w surowicy.¹⁴

Badania in vitro nie wykazały potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.¹⁵

Ze względu na niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (ok. 20%), prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest niewielkie.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Wchłanianie

W populacji pediatrycznej maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest w podobnym czasie jak u pacjentów dorosłych, bez zmian związanych z wiekiem.¹⁷

Wpływ pokarmu

Badanie dotyczące wpływu pokarmu nie zostało przeprowadzone u dzieci i młodzieży. Jednakże badanie fazy III roztworu doustnego tapentadolu przeprowadzone w tej grupie wiekowej wykazało brak wpływu pokarmu na skuteczność leku. W oparciu o te dane stwierdzono, że pokarm nie ma istotnego znaczenia klinicznego, w związku z czym Palexia może być stosowana zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.¹⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tapentadolu po podaniu doustnym w różnych grupach wiekowych dzieci, określona na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej (Pop PK), przedstawia się następująco:

Parametry te bazują na modelu łączonym.¹⁹

Metabolizm

U ludzi w wieku 5 miesięcy lub starszych metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u osób dorosłych.²⁰

Wydalanie

Klirens tapentadolu po podaniu doustnym w populacji pediatrycznej, określony na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej (Pop PK) dla różnych grup wiekowych, przedstawia się następująco:

Parametry te bazują na modelu łączonym.²¹

Populacje specjalne w grupie pediatrycznej

Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Produkt leczniczy Palexia nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.²²

Interakcje farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Badania interakcji lek-lek nie były przeprowadzane u dzieci i młodzieży.²³