Właściwości farmakodynamiczne
Paclitaxel-Ebewe 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne paklitakselu

Paklitaksel należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, znanych jako taksany (kod ATC: L01CD01). Jego mechanizm działania polega na antagonistycznym oddziaływaniu wobec mikrotubuli, co przejawia się w kilku aspektach: wspomaga tworzenie mikrotubuli z dimerów tubuliny oraz stabilizuje ich strukturę poprzez hamowanie procesu depolimeryzacji. Ta stabilizacja prowadzi do zahamowania prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla kluczowych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Dodatkowo paklitaksel indukuje powstawanie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli podczas mitozy.¹

Zastosowanie w leczeniu raka jajnika

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w terapii pierwszego rzutu raka jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych, porównujących ten lek ze standardową terapią skojarzoną cyklofosfamidem (750 mg/m² pc.) z cisplatyną (75 mg/m² pc.). W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) uczestniczyło ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (stadium zaawansowania IIb-c, III lub IV), które otrzymywały maksymalnie 9 cyklów leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji) z cisplatyną (75 mg/m² pc.) lub standardową terapię kontrolną.²

W drugim znaczącym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) analizowano efekty maksymalnie 6 cyklów paklitakselu (135 mg/m² pc., w 24-godzinnej infuzji) poprzedzającego podanie cisplatyny (75 mg/m² pc.) lub standardowej terapii kontrolnej u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (stadium III/IV) i nowotworem resztkowym >1 cm po laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie przeprowadzono bezpośredniego porównania dwóch schematów dawkowania paklitakselu, w obu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w połączeniu z cisplatyną zaobserwowano istotnie wyższy odsetek odpowiedzi, dłuższy czas do progresji choroby oraz wydłużony okres przeżycia w porównaniu ze standardowym leczeniem. Warto zauważyć, że u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę, częściej występowały objawy neurotoksyczności, bóle stawów i/lub mięśni, natomiast rzadziej obserwowano zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami leczonymi cyklofosfamidem z cisplatyną.³

Zastosowanie w leczeniu raka piersi

Leczenie adjuwantowe raka piersi

W ramach leczenia adjuwantowego raka piersi przeprowadzono istotne badania kliniczne. W badaniu CALGB 9344 (BMS CA 139-223) uczestniczyło 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, które po otrzymaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (AC) były przydzielane do grupy otrzymującej paklitaksel lub nieotrzymującej chemioterapii. Mediana okresu obserwacji wyniosła 69 miesięcy. U pacjentek leczonych paklitakselem wykazano znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) oraz istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu z pacjentkami leczonymi wyłącznie schematem AC.⁴

Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia we wszystkich podgrupach pacjentek. U pacjentek z ujemnym lub nieznanym statusem receptorowym guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). Z kolei w podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Należy jednak podkreślić, że plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. W związku z tym nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu leczenie adjuwantowe paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC.⁵

W kolejnym dużym badaniu klinicznym o podobnej konstrukcji (NSABP B-28, BMS CA139-270), dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle paklitakselu w zwiększonej dawce (225 mg/m² pc.) lub nieotrzymującej leczenia paklitakselem. Podczas obserwacji trwającej średnio 64 miesiące, u pacjentek otrzymujących paklitaksel stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami leczonymi wyłącznie schematem AC. Leczenie paklitakselem wiązało się również ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12).⁶

Analizy we wszystkich podgrupach potwierdziły przewagę leczenia paklitakselem. U pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92), natomiast u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11).⁷

Leczenie pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych, kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy.

W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m² pc.) i paklitakselem (220 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji) podawanym po 24 godzinach (schemat AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc., cyklofosfamid 500 mg/m² pc.). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do badania włączono 267 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny.⁸

Wyniki tego badania wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 wobec 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była istotnie większa w grupie otrzymującej paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 wobec 18,3 miesiąca; p=0,004). Po zakończeniu leczenia 44% pacjentek z ramienia AT i 48% z ramienia FAC otrzymało chemioterapię z zastosowaniem taksanów, przy czym odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę.⁹

W drugim kluczowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z trastuzumabem (produkt Herceptin) w planowej analizie podgrup pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali adjuwantowe leczenie antracyklinami (badanie HO648g). Warto zaznaczyć, że nie wykazano skuteczności leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami.¹⁰

W badaniu uczestniczyło 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami. Porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie) do monoterapii paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie). Paklitaksel podawano przez co najmniej 6 cyklów leczenia, natomiast trastuzumab podawano raz w tygodniu aż do wystąpienia progresji choroby.¹¹

Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do monoterapii paklitakselem w kilku kluczowych parametrach: czas do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnik odpowiedzi (41% wobec 17%) oraz czas trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najważniejszym obserwowanym działaniem toksycznym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca.¹²

Zastosowanie w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca

Skuteczność paklitakselu (175 mg/m² pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m² pc.) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) została oceniona w dwóch badaniach klinicznych III fazy, obejmujących łącznie 367 pacjentów. Oba badania miały charakter randomizowany: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc., a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m² pc. przed cisplatyną w dawce 80 mg/m² pc. (łącznie 367 pacjentów w grupie porównawczej).¹³

Wyniki obu badań były zbliżone. W zakresie głównego punktu końcowego, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami leczenia. Mediany czasu przeżycia w schematach zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca. Podobnie nie zaobserwowano różnic w okresie przeżycia bez progresji choroby między badanymi schematami.¹⁴

Odnotowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała korzystniejsze działanie schematów zawierających paklitaksel w odniesieniu do utraty apetytu. Należy jednak podkreślić, że schematy te były mniej korzystne w zakresie występowania neuropatii obwodowej (p<0,008).¹⁵

Zastosowanie w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS, wcześniej leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniono w badaniu bez grupy kontrolnej. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 uczestników badania, 63 pacjentów uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Ta podgrupa została uznana za główną populację do oceny skuteczności leczenia.¹⁶

U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Co ważne, ponad 50% odpowiedzi na leczenie było widocznych już po pierwszych 3 cyklach terapii.¹⁷

W grupie pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny zarówno u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%), jak i u pacjentów, którzy otrzymali go co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby w tej grupie pacjentów wynosiła 468 dni (95% przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do określenia, jednak dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła 617 dni.¹⁸