Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych paklitakselu

Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne tego związku były badane po podaniu dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Oszacowany średni końcowy okres półtrwania paklitakselu mieści się w zakresie od 3,0 do 52,7 godziny. Średnie wartości klirensu całkowitego, określone na podstawie analizy niekompartmentowej, wynoszą od 11,6 do 24,0 l/h/m² pc. Co istotne, całkowity klirens paklitakselu wykazuje tendencję do zmniejszania się przy większych stężeniach tego leku w osoczu.²

Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosi od 198 do 688 l/m² pc., co wskazuje na znaczną dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i/lub silne wiązanie z tkankami. Po podawaniu rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji obserwuje się nieliniową farmakokinetykę leku. Zwiększenie dawki o 30% (ze 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc.) powoduje zwiększenie wartości Cmax i AUC 0-∞ odpowiednio o 75% i 81%.³

Farmakokinetyka u pacjentów z mięsakiem Kaposiego (KS)

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego (KS) wykazały, że po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji średnia wartość Cmax wynosi 1,530 ng/ml (zakres 761-2,860 ng/ml), natomiast średnia wartość AUC wynosi 5,619 ng × h/ml (zakres 2,609-9,428 ng × h/ml). Klirens w tej grupie pacjentów wynosi 20,6 l/h/m² pc. (zakres 11-38), a objętość dystrybucji 291 l/m² pc. (zakres 121-638). Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 23,7 godziny (zakres 12-33).⁴

Zmienność międzyosobnicza i kumulacja leku

Analizy farmakokinetyczne wykazały minimalne różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaobserwowano dowodów wskazujących na kumulację paklitakselu w organizmie po wielokrotnych cyklach leczenia.⁵

Wiązanie z białkami i interakcje z innymi lekami

Badania in vitro wykazały, że paklitaksel w znacznym stopniu wiąże się z białkami surowicy – od 89% do 98% leku występuje w formie związanej. Obecność innych leków, takich jak cymetydyna, ranitydyna, deksametazon czy difenhydramina, nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.⁶

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że jednoczesne podawanie paklitakselu i doksorubicyny powoduje wydłużenie dystrybucji oraz eliminacji doksorubicyny i jej metabolitów. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel podawano bezpośrednio po doksorubicynie w porównaniu do schematu, w którym leki podawano w odstępie 24 godzin.⁷

Metabolizm i eliminacja paklitakselu

Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały jeszcze w pełni poznane. Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3% do 12,6% podanej dawki. Ta stosunkowo niska wartość wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy.⁸

Główne mechanizmy eliminacji paklitakselu obejmują najprawdopodobniej metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu stwierdzono, że średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane jest z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3′-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3′-p-dihydroksypaklitakselu.⁹

Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane przez różne izoenzymy cytochromu P450:

• 6-alfa-hydroksypaklitaksel – powstaje przy udziale izoenzymu CYP2C8
• 3′-p-hydroksypaklitaksel – powstaje przy udziale izoenzymu CYP3A4
• 6-alfa-3′-p-dihydroksypaklitaksel – powstaje przy udziale obu wymienionych izoenzymów

¹⁰

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnej infuzji nie został formalnie przebadany. Dostępne są jednak dane dla jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u tego pacjenta mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych.¹¹

Interakcje między lekami przy stosowaniu paklitakselu w skojarzeniu

Przed zastosowaniem paklitakselu w terapii skojarzonej z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem konieczne jest zapoznanie się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Dostarczy to niezbędnych informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych w kombinacji z paklitakselem.¹²

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych paklitakselu