Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących okskarbazepiny (substancji czynnej leku Oxcarbazepin NeuroPharma) i jej głównego metabolitu, monohydroksypochodnej (MHD), dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku, które powinny być brane pod uwagę w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych w poszczególnych obszarach oceny bezpieczeństwa.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach oceniających toksyczność po podaniu wielokrotnym okskarbazepiny wykazano różnice w odpowiedzi u poszczególnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Szczególnie istotne jest, że u szczurów zaobserwowano nefrotoksyczne działanie leku, które nie występowało w analogicznych badaniach prowadzonych na psach i myszach. Sugeruje to gatunkowo specyficzną wrażliwość na potencjalne działanie nefrotoksyczne okskarbazepiny.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania immunostymulacji u myszy wykazały potencjał do wywoływania reakcji nadwrażliwości. Zarówno aktywny metabolit MHD, jak i w mniejszym stopniu sama okskarbazepina, mogą indukować reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego. Ten rodzaj reakcji immunologicznej pojawia się po pewnym czasie od ekspozycji na substancję i może mieć znaczenie dla klinicznej oceny bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu leku.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD obejmowała szereg testów in vitro i in vivo, których wyniki były zróżnicowane:

• W teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej, okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii.⁴
• Zarówno okskarbazepina jak i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, przy braku aktywacji metabolicznej.⁵
• MHD dała ujemny wynik w teście Amesa, co oznacza brak potencjału mutagennego w tym modelu.⁶
• Nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro.⁷
• W badaniach in vivo na szpiku kostnym szczura, ani okskarbazepina, ani MHD nie wykazywały działania klastogennego (powodującego przerwanie chromosomów) ani aneugennego (zaburzającego liczbę chromosomów), co oceniano w teście mikrojądrowym.⁸

Powyższe wyniki wskazują, że mimo pewnych pozytywnych wyników w testach in vitro, badania in vivo, uznawane za bardziej istotne dla oceny ryzyka dla człowieka, nie potwierdziły potencjału genotoksycznego okskarbazepiny i jej metabolitu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania oceniające wpływ okskarbazepiny na funkcje rozrodcze wykazały:

• Okskarbazepina podawana szczurom w dawkach doustnych do 150 mg/kg mc. na dobę nie wpływała na płodność samic i samców. Należy jednak zaznaczyć, że dla tych dawek nie ustalono marginesu bezpieczeństwa.⁹
• Aktywny metabolit MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi powodował u samic zwierząt zaburzenia cyklu rujowego oraz zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków.¹⁰

W standardowych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na gryzoniach i królikach zaobserwowano następujące efekty:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów.¹¹
• Opóźnienie przed- i/lub pourodzeniowego rozwoju potomstwa – efekty te obserwowano po podaniu dawek, które były toksyczne dla matek.¹²
• W jednym z ośmiu przeprowadzonych badań oceniających wpływ okskarbazepiny lub MHD na zarodek i płód szczura, zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych. Wady te wystąpiły przy dawkach powodujących również toksyczne działanie u matek.¹³

Rakotwórczość

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy okskarbazepiny i jej metabolitu MHD u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe:

Nowotwory wątroby obserwowane u szczurów i myszy najprawdopodobniej były wynikiem indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Efekt ten jest słaby lub nie występuje u ludzi stosujących okskarbazepinę, choć nie można go całkowicie wykluczyć.¹⁴

Nowotwory jąder obserwowane u szczurów były prawdopodobnie wywołane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. Ponieważ u ludzi nie obserwuje się takiego zwiększenia stężenia tego hormonu po podaniu okskarbazepiny, ten typ nowotworów uważa się za nieistotny klinicznie dla człowieka.¹⁵

W badaniach rakotwórczości MHD u szczurów zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (w obrębie szyjki macicy i pochwy). Zmiany te pojawiały się przy stężeniach leku porównywalnych z przewidywanym stężeniem w organizmie człowieka. Mechanizm powstawania tych nowotworów nie został w pełni wyjaśniony, choć może być związany ze zwiększonym stężeniem estradiolu specyficznym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne.¹⁶