Właściwości farmakokinetyczne okskarbazepiny

Ocena właściwości farmakokinetycznych leku Oxcarbazepin NeuroPharma dotyczy złożonych procesów przemian, jakim podlega okskarbazepina w organizmie człowieka. Szczególną uwagę zwraca się na metabolizm związku do aktywnej formy monohydroksylowej (MHD), która jest głównie odpowiedzialna za efekt terapeutyczny leku.¹

Wchłanianie

Okskarbazepina charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym i podlega natychmiastowej oraz intensywnej przemianie do farmakologicznie aktywnego metabolitu MHD.² Badania u zdrowych ochotników płci męskiej wykazały, że po jednorazowym podaniu dawki 600 mg na czczo, średnie maksymalne stężenie MHD (Cmax) w osoczu osiąga wartość 34 µmol/l, a mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia tego stężenia (tmax) wynosi 4,5 godziny.³

Badania bilansu masy u ludzi potwierdziły, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu pochodzi od niezmienionej okskarbazepiny, podczas gdy około 70% stanowi MHD. Pozostała część przypada na nieistotne metabolity wtórne, które ulegają szybkiej eliminacji.⁴

Istotną cechą okskarbazepiny jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania leku. Z tego powodu produkt Oxcarbazepin NeuroPharma może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi.⁵

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów, co świadczy o jego zdolności do przenikania przez tkanki organizmu.⁶ W zakresie dawek terapeutycznych około 40% MHD wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku w surowicy.⁷ Należy zwrócić uwagę, że ani okskarbazepina, ani MHD nie wykazują powinowactwa do alfa-1-glikoproteiny kwasowej.⁸

Badania wykazały, że okskarbazepina i jej aktywny metabolit MHD przenikają przez barierę łożyskową. W opisanym przypadku klinicznym zaobserwowano zbliżone stężenia MHD w osoczu matki i noworodka.⁹

Metabolizm

Okskarbazepina podlega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytozolowych do głównego metabolitu MHD, który odpowiada za większość działania farmakologicznego produktu Oxcarbazepin NeuroPharma.¹⁰ Następnie MHD ulega dalszym przemianom, głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielka część dawki (około 4%) ulega utlenieniu do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu – pochodnej 10,11-dihydroksylowej (DHD).¹¹

Wydalanie

Eliminacja okskarbazepiny z organizmu odbywa się głównie w postaci metabolitów, przeważnie drogą nerkową. Ponad 95% dawki wydalane jest z moczem, z czego mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina.¹² Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki.¹³

Dokładna analiza metabolitów w moczu wykazała, że około 80% dawki jest wydalane tą drogą w postaci:

• glukuronidów MHD (49%)
• niezmienionego MHD (27%)
• nieaktywnego związku DHD (około 3%)
• okskarbazepiny w postaci sprzężonej (13%)

¹⁴

Okskarbazepina charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza – jej okres półtrwania wynosi od 1,3 do 2,3 godziny. Natomiast aktywny metabolit MHD posiada dłuższy okres półtrwania, wynoszący średnio 9,3 ± 1,8 godziny.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne

Przy stosowaniu leku Oxcarbazepin NeuroPharma dwa razy na dobę, stan stacjonarny stężenia MHD w osoczu osiągany jest w ciągu 2-3 dni.¹⁶ Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy i wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie od 300 do 2400 mg na dobę.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono specjalistyczne badania farmakokinetyczne i metaboliczne okskarbazepiny oraz MHD zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 900 mg. Wyniki wykazały, że łagodne do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę okskarbazepiny ani jej aktywnego metabolitu MHD.¹⁸ Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się liniową zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD.²⁰ Gdy lek Oxcarbazepin NeuroPharma podawany jest w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), okres półtrwania MHD w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu o 60-90% (16 do 19 godzin) w porównaniu z osobami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (10 godzin). Ponadto wartość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) zwiększa się dwukrotnie.<sup data-drug="Oxcarbazepin NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Gdy Oxcarbazepin NeuroPharma podawany jest w pojedynczej dawce 300 mg, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 21

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka leku Oxcarbazepin NeuroPharma została dokładnie przebadana w populacji pediatrycznej otrzymującej dawki od 10 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano, że klirens MHD dostosowany do masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i zwiększaniem się masy ciała, osiągając ostatecznie wartości typowe dla pacjentów dorosłych.²²

U dzieci w wieku 4-12 lat średni klirens dostosowany do masy ciała jest około 40% większy niż u dorosłych. Na tej podstawie oczekuje się, że ekspozycja na MHD u tych dzieci wynosi około 2/3 wartości obserwowanych u dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na kg masy ciała.²³ U pacjentów w wieku 13 lat i starszych, wraz ze zwiększaniem się masy ciała, klirens MHD stopniowo zbliża się do wartości obserwowanych u osób dorosłych.²⁴

Pacjentki w ciąży

Ograniczone dane uzyskane od ciężarnych kobiet wskazują, że stężenia MHD w osoczu mogą się stopniowo zmniejszać przez cały okres ciąży.²⁵ Należy o tym pamiętać podczas ustalania dawkowania w tej szczególnej grupie pacjentek.

Pacjenci w podeszłym wieku

U ochotników w podeszłym wieku (60-82 lata) po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg na dobę) obserwowano zwiększone stężenia MHD w osoczu. Maksymalne stężenia oraz wartości AUC były o 30-60% większe niż wartości uzyskane u młodszych ochotników (18-32 lata).²⁶ Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i starszych wskazuje, że różnice między grupami wynikają ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny.²⁷ Mimo to nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób starszych, ponieważ dawki terapeutyczne są zawsze ustalane indywidualnie.²⁸

Różnice związane z płcią

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych różnic zależnych od płci w żadnej z badanych grup wiekowych – zarówno u dzieci, dorosłych, jak i osób w podeszłym wieku.²⁹