Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Okskarbazepiny

Stosowanie okskarbazepiny wiąże się z szeregiem specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które personel medyczny powinien uwzględnić podczas leczenia pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku przeciwpadaczkowego.¹

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

Po wprowadzeniu okskarbazepiny do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowe), obejmujące wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Opisywano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego dotyczące krtani, głośni, warg i powiek po podaniu zarówno pierwszej, jak i kolejnych dawek leku. W przypadku wystąpienia tego typu reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie okskarbazepiny i wdrożyć alternatywne leczenie.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na karbamazepinę. Około 25-30% takich osób może wykazywać reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje skórne) również na okskarbazepinę. Należy o tym poinformować pacjenta przed rozpoczęciem leczenia.³

Warto podkreślić, że wielonarządowe reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszej historii nadwrażliwości na karbamazepinę. Takie reakcje mogą dotyczyć skóry, wątroby, układu krwiotwórczego i limfatycznego lub innych narządów, występując jako oddzielne zaburzenia lub jako element reakcji ogólnoustrojowej. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących nadwrażliwość, leczenie okskarbazepiną należy natychmiast przerwać.⁴

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko raportowano występowanie ciężkich reakcji skórnych związanych ze stosowaniem okskarbazepiny, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella, TEN)
• Rumień wielopostaciowy

Pacjenci, u których rozwiną się takie reakcje, mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te zagrażają życiu i w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Reakcje te obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wynosił 19 dni. Opisywano również pojedyncze przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepiny.⁵

W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek reakcji skórnej, pacjent powinien zostać niezwłocznie zbadany przez lekarza, a leczenie okskarbazepiną należy przerwać, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z lekiem. Przy odstawianiu leku należy rozważyć zastąpienie okskarbazepiny innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć wystąpienia napadów padaczkowych. Nie należy ponownie podawać okskarbazepiny pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁶

Związek z allelami HLA i ryzyko reakcji skórnych

Allel HLA-A*3101

Istnieją dane wskazujące na związek pomiędzy obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wystąpienia skórnych działań niepożądanych po zastosowaniu karbamazepiny (strukturalnie podobnej do okskarbazepiny), takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Wysypka lekowa z eozynofilią (DRESS)
• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Grudkowa wysypka

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie w poszczególnych grupach etnicznych:

• 2-5% u osób pochodzenia europejskiego
• Około 10% u osób pochodzenia japońskiego

U osób pochodzenia europejskiego leczonych karbamazepiną obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko reakcji skórnych (głównie o mniejszym nasileniu) z 5% w ogólnej populacji do 26%, podczas gdy jego brak może zmniejszyć to ryzyko z 5% do 3,8%.⁷

W innych populacjach częstość występowania tego allelu jest zróżnicowana, od mniej niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej, do ponad 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej i Południowych Indii.⁸

Allel HLA-B*1502

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego i tajskiego wiąże się z dużym ryzykiem rozwoju ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej okskarbazepiny do karbamazepiny, istnieje ryzyko wystąpienia SJS u pacjentów z tym allelem leczonych okskarbazepiną.⁹

Częstość występowania nosicieli allelu HLA-B*1502 wynosi około 10% w populacji chińskiej i tajskiej. Osoby z tych populacji powinny, jeśli to możliwe, zostać poddane badaniom przesiewowym na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub podobnymi substancjami czynnymi. U nosicieli allelu HLA-B*1502 z tych populacji można rozważyć zastosowanie okskarbazepiny tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹⁰

Ze względu na częstość występowania allelu HLA-B*1502 w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć wykonanie badań genetycznych u pacjentów z grup ryzyka. Częstość występowania tego allelu jest nieistotna (<1%) w populacjach europejskiej, afrykańskiej, hiszpańskiej, japońskiej i koreańskiej.¹¹

Należy pamiętać, że podane częstości występowania odnoszą się do odsetka chromosomów będących nośnikami danego allelu. Ponieważ każdy człowiek posiada dwie kopie każdego chromosomu, a już jedna kopia allelu HLA-B*1502 lub HLA-A*3101 wystarczy do zwiększenia ryzyka reakcji skórnych, odsetek narażonych pacjentów jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.¹²

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować właściwej czujności klinicznej i prawidłowego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów azjatyckich z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność tego allelu, należących do dowolnej grupy etnicznej. Podobna sytuacja dotyczy allelu HLA-A*3101.¹³

Nie badano dokładnie roli innych czynników, takich jak dawka leku, compliance, jednoczesne stosowanie innych leków, choroby współistniejące i stopień dokładności monitorowania dermatologicznego, które mogą mieć wpływ na rozwój ciężkich skórnych działań niepożądanych i związanej z nimi śmiertelności.¹⁴

W przypadku wykonywania badań genetycznych, zaleca się stosowanie genotypowania HLA-B*1502 i HLA-A*3101 na poziomie wysokiej rozdzielczości. Test daje wynik dodatni, jeśli wykryto jeden lub dwa allele, a wynik ujemny, jeśli nie wykryto żadnego allelu.¹⁵

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Podczas stosowania okskarbazepiny zgłaszano przypadki nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to jest szczególnie widoczne u dzieci, jednak może występować również u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych okskarbazepinę należy odstawić.¹⁶

Hiponatremia

U do 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną obserwowano hiponatremię (stężenie sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l). Zazwyczaj jest ona bezobjawowa i nie wymaga modyfikacji leczenia. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powraca do normy po zmniejszeniu dawki, przerwaniu leczenia lub wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczeniu przyjmowania płynów).¹⁷

Szczególnej uwagi wymagają następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. zespół przypominający zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)
• Pacjenci jednocześnie leczeni lekami zmniejszającymi stężenie sodu (np. leki moczopędne, desmopresyna) oraz NLPZ (np. indometacyna)

U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepiną należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy, a następnie powtórzyć badanie po około 2 tygodniach oraz w odstępach miesięcznych przez pierwsze 3 miesiące leczenia lub w razie potrzeby. Te czynniki ryzyka odnoszą się szczególnie do osób w podeszłym wieku.¹⁸

U pacjentów już przyjmujących okskarbazepinę, przy wprowadzaniu leczenia lekami zmniejszającymi stężenie sodu, również należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących hiponatremię podczas stosowania okskarbazepiny, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu. U pozostałych pacjentów ocena stężenia sodu może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością serca (pierwotną lub wtórną) powinni być regularnie poddawani pomiarom masy ciała w celu wykrycia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub pogorszenia niewydolności serca należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, należy ograniczyć podaż wody.²⁰

Ze względu na to, że okskarbazepina bardzo rzadko może powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają ścisłego monitorowania.²¹

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny o nieznanej częstości występowania. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas leczenia okskarbazepiną.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, z których większość zakończyła się pozytywnie. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy ocenić jej funkcję i rozważyć przerwanie podawania okskarbazepiny. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, szczególnie podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Można rozważyć monitorowanie stężenia MHD (aktywnego metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.²⁴

Zaburzenia hematologiczne

W okresie po rejestracji leku bardzo rzadko obserwowano zaburzenia hematologiczne u pacjentów leczonych okskarbazepiną, w tym:

• Agranulocytozę
• Niedokrwistość aplastyczną
• Pancytopenię

W przypadku wystąpienia objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć odstawienie okskarbazepiny.²⁵

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia takich zachowań. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas stosowania okskarbazepiny.²⁶

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów i ich opiekunów należy pouczyć, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.²⁷

Hormonalne środki antykoncepcyjne i odstawienie leku

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, że jednoczesne stosowanie okskarbazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ich skuteczność. Podczas leczenia okskarbazepiną zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji.²⁸

Ze względu na możliwość wystąpienia działania addycyjnego o charakterze uspokajającym, pacjenci leczeni okskarbazepiną powinni zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.²⁹

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, odstawienie okskarbazepiny powinno odbywać się stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o zwiększonej częstości.³⁰

Monitorowanie stężenia leku

Chociaż związek pomiędzy stężeniem okskarbazepiny w osoczu a dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:

• Ocena compliance pacjenta
• Zmiany w eliminacji metabolitu (MHD), w tym:
  • Zmiany w czynności nerek
  • Ciąża
  • Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

³¹