Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny zostały dokładnie przebadane i opisane w oparciu o analizę platyny podlegającej ultrafiltracji, która stanowi mieszaninę wszystkich rodzajów niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej platyny. Dane farmakokinetyczne zgromadzono podczas terapii oksaliplatyną podawaną w dwóch schematach dawkowania: 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie (1-5 cykli) oraz 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie (1-3 cykle).¹

Parametry farmakokinetyczne platyny w ultrafiltracie

Przedstawione parametry farmakokinetyczne opierają się na pomiarach z różnych cykli terapii. Średnie wartości AUC 0-48 i maksymalne stężenie (Cmax) określono w 3. cyklu dla dawki 85 mg/m² pc. oraz w 5. cyklu dla dawki 130 mg/m² pc. Natomiast wartości AUC, objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) i klirensu (CL) były określane w 1. cyklu terapii. Parametry Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL zostały wyznaczone w analizie niekompartmentowej, natomiast okresy półtrwania (t1/2 α, t1/2 β, t1/2 γ) określono przy użyciu analizy kompartmentowej łączącej dane z cykli 1-3.²

Dystrybucja w organizmie

Po zakończeniu dwugodzinnej infuzji tylko około 15% podanej dawki platyny pozostaje w krążeniu układowym, podczas gdy pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane przez nerki. Charakterystyczną cechą dystrybucji oksaliplatyny jest jej nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i białkami osocza, zwłaszcza albuminami. Z tego powodu okresy półtrwania leku w tych macierzach biologicznych są zbliżone do naturalnego okresu przemiany krwinek czerwonych oraz albumin surowicy.³

Istotną obserwacją kliniczną jest brak kumulacji leku w ultrafiltracie osocza podczas stosowania zarówno schematu dawkowania 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie, jak i 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie. Stan równowagi w tej macierzy uzyskiwany jest już po pierwszym cyklu podania leku. Zmienność parametrów farmakokinetycznych zarówno wewnątrz- jak i międzyosobnicza jest ogólnie niska, co stanowi korzystną cechę leku z punktu widzenia przewidywalności jego działania.⁴

Metabolizm leku

Biotransformacja oksaliplatyny zachodzi przede wszystkim na drodze rozkładu nieenzymatycznego, bez udziału enzymów wątrobowych. Nie stwierdzono, aby układ cytochromu P450 uczestniczył w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH). W organizmie pacjenta oksaliplatyna podlega znacznej biotransformacji – po zakończeniu dwugodzinnej infuzji nie wykrywa się substancji w postaci niezmienionej w ultrafiltracie osocza.⁵

W krążeniu układowym, w późniejszych fazach po podaniu leku, zidentyfikowano kilka cytotoksycznych metabolitów oksaliplatyny, w tym pochodne platyny zawierające monochloro-, dichloro- i diwodzianocykloheksanowe (DACH) grupy funkcyjne, a także liczne nieaktywne związki sprzężone.⁶

Eliminacja leku

Główną drogą eliminacji oksaliplatyny z organizmu jest wydalanie nerkowe. Platyna wydalana jest głównie z moczem, przy czym klirens nerkowy jest najintensywniejszy w pierwszych 48 godzinach po podaniu leku. Po 5 dniach od podania około 54% całkowitej dawki jest wykrywane w moczu, natomiast eliminacja z kałem stanowi mniej niż 3% dawki.<sup data-drug="Oxaliplatin Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Platyna jest głównie wydalana z moczem, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 godzin po podaniu produktu leczniczego. Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu i 7

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny w organizmie. Ocenie poddano cztery grupy pacjentów:⁸

• Grupa kontrolna z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 mL/min, n=12)
• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min, n=13)
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min, n=11)
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min, n=5)

Pacjentom z trzech pierwszych grup podawano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m² pc., natomiast pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowano zredukowaną dawkę 65 mg/m² pc. Mediana czasu ekspozycji na lek wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle dla kolejnych grup, a dane farmakokinetyczne z pierwszego cyklu uzyskano od 11, 13, 10 i 4 pacjentów. ^{80 mL/minutę, n=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę, n=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę, n=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m2 pc. (klirens kreatyniny 9}

W badaniu zaobserwowano wyraźną zależność pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a zmianami w parametrach farmakokinetycznych oksaliplatyny:

1. Wzrost ekspozycji na lek – wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności nerek obserwowano wzrost wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza, szczególnie widoczny w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁰
2. Spadek klirensu leku – zarówno całkowity klirens, jak i klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza ulegały obniżeniu proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek:
   • Całkowity klirens obniżony o: 26% (łagodna), 57% (umiarkowana) i 79% (ciężka niewydolność nerek)
   • Klirens nerkowy obniżony o: 30% (łagodna), 65% (umiarkowana) i 84% (ciężka niewydolność nerek)¹¹
3. Zmiany w objętości dystrybucji – w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, objętość dystrybucji (Vss) wynosiła: 0,52 (łagodna), 0,73 (umiarkowana) i 0,27 (ciężka niewydolność nerek) wartości referencyjnej.¹²
4. Wydłużenie okresu półtrwania – wraz z pogarszaniem się funkcji nerek obserwowano wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza, szczególnie wyraźne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹³

Należy podkreślić, że mimo stosunkowo małej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, uzyskane dane farmakokinetyczne mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę podczas przepisywania oksaliplatyny tej grupie chorych.¹⁴