Właściwości farmakodynamiczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym, sklasyfikowaną w grupie farmakoterapeutycznej jako „pozostałe leki przeciwnowotworowe, pochodne platyny” (kod ATC: L01XA03). To związek chemiczny należący do nowej grupy leków platynowych, gdzie atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą szczawianową. Pod względem strukturalnym, oksaliplatyna występuje jako pojedynczy enancjomer o wzorze (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksano-1,2-diamino-kN, kN’][etanedioato(2-)-kO1, kO2] platyny.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania oksaliplatyny, mimo że nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, opiera się na tworzeniu pochodnych uwodnionych w procesie biotransformacji, które wchodzą w interakcję z DNA. W wyniku tego procesu tworzą się wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które zaburzają syntezę DNA, co finalnie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.²

Aktywność in vitro i in vivo

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w warunkach in vitro oraz potwierdzoną aktywność przeciwnowotworową in vivo w różnych układach modelowych guzów, ze szczególnym uwzględnieniem modeli raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Istotną cechą oksaliplatyny jest jej skuteczność zarówno in vitro, jak i in vivo w modelach wykazujących oporność na cisplatynę. Dodatkowo, w badaniach wykazano synergistyczne działanie cytotoksyczne oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, co ma kluczowe znaczenie kliniczne.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oksaliplatyny została kompleksowo oceniona w trzech badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. W tych badaniach oksaliplatyna stosowana była w dawce 85 mg/m² powierzchni ciała co dwa tygodnie, w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA).⁴

Główne badania kliniczne

Przeprowadzono następujące kluczowe badania kliniczne oceniające skuteczność oksaliplatyny:

• Badanie EFC2962 – dwuramienne, porównawcze, randomizowane badanie III fazy przeprowadzone na grupie 420 pacjentów w terapii pierwszego rzutu. Pacjenci otrzymywali albo samo 5-FU/FA (schemat LV5FU2, n=210), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (schemat FOLFOX4, n=210).⁵
• Badanie EFC4584 – trójramienne badanie III fazy obejmujące 821 pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na wcześniejszą terapię irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu z 5-FU/FA. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup: otrzymujących wyłącznie 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).⁶
• Badanie EFC2964 – jednoramienne badanie II fazy bez grupy kontrolnej, obejmujące 57 pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na wcześniejsze leczenie samym 5-FU/FA. W tym badaniu zastosowano oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (schemat FOLFOX4).⁷

Wyniki badań klinicznych

Dwa randomizowane badania kliniczne – EFC2962 (leczenie pierwszego rzutu) oraz EFC4584 (pacjenci wcześniej leczeni) – wykazały istotne korzyści terapeutyczne przy zastosowaniu oksaliplatyny. W porównaniu do monoterapii 5-FU/FA, schemat FOLFOX4 wykazał znacząco wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie oraz wydłużony okres przeżycia bez progresji choroby (PFS)/wydłużony czas do wystąpienia progresji (TTP). Warto zaznaczyć, że w badaniu EFC4584 obejmującym pacjentów z brakiem odpowiedzi na wcześniejszą terapię, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w medianie ogólnego przeżycia (OS) między grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu a grupą leczoną samym 5-FU/FA.⁸

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie

Dane z powyższej tabeli przedstawiają wskaźniki odpowiedzi oceniane przez niezależną ocenę radiologiczną w analizie populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT).⁹

Przeżycie bez progresji/Czas do wystąpienia progresji

Wyniki pokazują znaczące przedłużenie czasu przeżycia bez progresji (PFS) lub czasu do wystąpienia progresji (TTP) przy zastosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu do LV5FU2.¹⁰

Ogólne przeżycie

Powyższe dane prezentują median ogólnego przeżycia (OS) w poszczególnych badaniach.¹¹

Jakość życia i poprawa objawów

U pacjentów wcześniej leczonych (badanie EFC4584), z objawami choroby na początku leczenia, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek poprawy objawów związanych z chorobą przy zastosowaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA w porównaniu z monoterapią 5-FU/FA (27,7% vs 14,6%, p=0,0033).¹²

W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej (badanie EFC2962), nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między badanymi grupami w zakresie wskaźników jakości życia. Obserwowano jednak pewne trendy – wskaźniki ogólnego stanu zdrowia i nasilenia bólu były lepsze w grupie kontrolnej, podczas gdy wskaźniki odnoszące się do nudności i wymiotów były gorsze w grupie otrzymującej oksaliplatynę.¹³

Leczenie uzupełniające

Ważnym badaniem w kontekście leczenia uzupełniającego było porównawcze badanie MOSAIC III fazy (EFC3313), w którym 2246 pacjentów po całkowitej resekcji guza okrężnicy (899 w stadium II/Duke B2 i 1347 w stadium III/Duke C) przydzielono losowo do grup otrzymujących albo 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123, B2/C=448/675), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123, B2/C=451/672).¹⁴

Przeżycie 3-letnie bez objawów choroby

Wyniki badania MOSAIC wskazują na istotną korzyść w zakresie 3-letniego przeżycia bez objawów choroby w grupie pacjentów leczonych schematem FOLFOX4 w porównaniu do grupy otrzymującej LV5FU2. W całej populacji badanej wskaźnik 3-letniego przeżycia bez objawów choroby wyniósł:

• LV5FU2: 73,3% (95% CI: 70,6-75,9)
• FOLFOX4: 78,7% (95% CI: 76,2-81,1)

Wskaźnik ryzyka wyniósł 0,76 (95% CI: 0,64-0,89), co stanowi statystycznie istotną różnicę (p=0,0008 w stratyfikowanym teście log-rank). Mediana okresu obserwacji w tym badaniu wynosiła 44,2 miesiące, a wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata.¹⁵

Przeżycie 3-letnie bez objawów choroby wg stadium zaawansowania

Analizując wyniki z podziałem na stadium zaawansowania choroby, stwierdzono następujące odsetki 3-letniego przeżycia bez objawów choroby:

• Stadium II (Duke B2):
  • LV5FU2: 84,3% (95% CI: 80,9-87,7)
  • FOLFOX4: 87,4% (95% CI: 84,3-90,5)
  • Wskaźnik ryzyka: 0,79 (95% CI: 0,57-1,09)
  • Test log-rank: p=0,151 (różnica nieistotna statystycznie)
• Stadium III (Duke C):
  • LV5FU2: 65,8% (95% CI: 62,2-69,5)
  • FOLFOX4: 72,8% (95% CI: 69,4-76,2)
  • Wskaźnik ryzyka: 0,75 (95% CI: 0,62-0,90)
  • Test log-rank: p=0,002 (różnica istotna statystycznie)

Powyższe dane wskazują, że największą korzyść z leczenia schematem FOLFOX4 odnieśli pacjenci w stadium III choroby, gdzie różnica była statystycznie istotna.¹⁶

Ogólne przeżycie w leczeniu uzupełniającym

W momencie analizy 3-letniego przeżycia bez objawów choroby, będącego pierwszorzędowym punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów w grupie FOLFOX4 pozostawało przy życiu, w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2. Stanowi to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4, chociaż różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej (współczynnik ryzyka = 0,90).¹⁷

Analizując wskaźniki przeżycia w zależności od stadium zaawansowania choroby, ustalono:

• Stadium II (Duke B2): 92,2% w grupie FOLFOX4 vs 92,4% w grupie LV5FU2 (współczynnik ryzyka = 1,01) – brak różnicy.
• Stadium III (Duke C): 80,4% w grupie FOLFOX4 vs 78,1% w grupie LV5FU2 (współczynnik ryzyka = 0,87) – trend na korzyść schematu FOLFOX4, chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.

Dane te ponownie wskazują na większą potencjalną korzyść z leczenia schematem FOLFOX4 u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą (stadium III).¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność oksaliplatyny w populacji pediatrycznej była przedmiotem oceny w ramach kilku badań klinicznych. Łącznie 235 młodych pacjentów z guzami litymi (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) wzięło udział w dwóch badaniach fazy I (69 pacjentów) oraz dwóch badaniach fazy II (166 pacjentów). Niestety, skuteczność oksaliplatyny w tej grupie wiekowej nie została potwierdzona – oba badania fazy II zostały przedwcześnie zakończone ze względu na brak odpowiedzi guza na leczenie.¹⁹