Właściwości farmakodynamiczne
Osaver 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Osaver

Olmesartan medoksomil, substancja czynna preparatu Osaver, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II, sklasyfikowanej pod kodem ATC: C09CA08. Lek ten stosowany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, wykorzystując mechanizm blokady receptorów angiotensynowych. ¹

Mechanizm działania

Olmesartan medoksomil charakteryzuje się jako silny, doustny, wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1. Jego działanie polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od pobudzenia receptora AT1, niezależnie od źródła czy szlaku syntezy angiotensyny II. Ta wybiórcza blokada prowadzi do charakterystycznych zmian w układzie renina-angiotensyna-aldosteron: zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu. ²

Warto podkreślić, że angiotensyna II stanowi podstawowy hormon naczyniowy w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1). ³

Efekty farmakodynamiczne

W terapii nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje następujące właściwości farmakodynamiczne:

• Powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi ⁴
• Nie wywołuje niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku ⁵
• Nie powoduje tachyfilaksji (zjawiska zmniejszania się skuteczności leku) podczas długotrwałej terapii ⁶
• Nie wywołuje efektu odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia) po zakończeniu leczenia ⁷
• Zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę ⁸
• Wykazuje podobną skuteczność przy podawaniu raz dziennie w porównaniu do tej samej dawki dzielonej na dwie porcje ⁹

W przypadku długotrwałego leczenia olmesartanem medoksomilem, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest obserwowane po 8 tygodniach terapii, jednakże znaczący efekt hipotensyjny występuje już po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. ¹⁰

Stosowanie olmesartanu medoksomilu w terapii skojarzonej z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne (sumujące się) przy dobrym profilu tolerancji takiego połączenia. ¹¹ Należy jednak zaznaczyć, że wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony. ¹²

Badania kliniczne i skuteczność terapeutyczna

Badanie ROADMAP

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) to znaczące badanie kliniczne oceniające wpływ olmesartanu medoksomilu na opóźnienie wystąpienia mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu wzięło udział 4447 pacjentów z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. ¹³

Metodologia badania zakładała średni okres obserwacji wynoszący 3,2 roku, podczas którego pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. ¹⁴

Wyniki badania ROADMAP wykazały:

• Znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu medoksomilu w ocenie pierwszorzędowego punktu końcowego ¹⁵
• Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, zmniejszenie ryzyka nie było statystycznie istotne ¹⁶
• Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% pacjentów (178 z 2160) w grupie leczonej olmesartanem medoksomilem i 9,8% pacjentów (210 z 2139) w grupie otrzymującej placebo ¹⁷

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych:

• Zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan medoksomil i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo ¹⁸
• Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa w grupie olmesartanu medoksomilu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%]) ¹⁹
• Podobna częstość występowania udaru niezakończonego zgonem: 14 pacjentów (0,6%) w grupie olmesartanu wobec 8 pacjentów (0,4%) w grupie placebo ²⁰
• Zawał serca niezakończony zgonem: 17 pacjentów (0,8%) w grupie olmesartanu wobec 26 pacjentów (1,2%) w grupie placebo ²¹
• Podobna częstość zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe: 11 pacjentów (0,5%) w grupie olmesartanu wobec 12 pacjentów (0,5%) w grupie placebo ²²
• Śmiertelność ogólna była liczbowo większa dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%]) niż dla placebo (15 pacjentów [0,7%]), głównie z powodu większej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem ²³

Badanie ORIENT

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) to randomizowane badanie oceniające wpływ olmesartanu medoksomilu na nerkowe i sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Badanie przeprowadzono na 577 pacjentach z Japonii i Chin, z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. ²⁴

Metodologia zakładała średni okres obserwacji wynoszący 3,1 roku, podczas którego pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, włączając inhibitory ACE. ²⁵

Wyniki badania ORIENT wykazały:

• Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów z grupy olmesartanu medoksomilu (41,1%) i u 129 pacjentów z grupy placebo (45,4%) (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791) ²⁶
• Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) w grupie olmesartanu medoksomilu i u 53 pacjentów (18,7%) w grupie placebo ²⁷

Wystąpienie poszczególnych zdarzeń w ramach drugorzędowego punktu końcowego:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 10 pacjentów (3,5%) w grupie olmesartanu wobec 3 pacjentów (1,1%) w grupie placebo ²⁸
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 19 pacjentów (6,7%) w grupie olmesartanu wobec 20 pacjentów (7,0%) w grupie placebo ²⁹
• Udar niezakończony zgonem: 8 pacjentów (2,8%) w grupie olmesartanu wobec 11 pacjentów (3,9%) w grupie placebo ³⁰
• Zawał serca niezakończony zgonem: 3 pacjentów (1,1%) w grupie olmesartanu wobec 7 pacjentów (2,5%) w grupie placebo ³¹

Badania u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu u dzieci i młodzieży zostało zbadane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 302 pacjentów w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym. ³²

Populacja badana składała się z:

• 112 pacjentów rasy czarnej
• 190 pacjentów grupy mieszanej (w tym 38 pacjentów rasy czarnej) ³³

Główną przyczyną nadciśnienia było nadciśnienie pierwotne, występujące u 87% pacjentów w grupie rasy czarnej i u 67% w grupie mieszanej. ³⁴

Dawkowanie olmesartanu medoksomilu dostosowano według masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała 20 kg do <35 kg: losowo przydzieleni do grupy przyjmującej raz na dobę 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka) olmesartanu medoksomilu ³⁵
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg: losowo przydzieleni do grupy przyjmującej raz na dobę 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka) olmesartanu medoksomilu ³⁶

Wyniki wykazały, że olmesartan medoksomil znacząco obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w sposób zależny od dawki dostosowanej do masy ciała pacjenta. ³⁷ Lek podawany zarówno w małych, jak i w dużych dawkach znacząco obniżał ciśnienie skurczowe, odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowych. ³⁸

W dwutygodniowej fazie odstawiania zaobserwowano istotne statystycznie zjawisko „z odbicia” zarówno dla średniego ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego w grupie placebo, w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil. ³⁹

Leczenie olmesartanem medoksomilem było skuteczne w obu grupach pacjentów pediatrycznych, zarówno z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, jak i wtórnym. ⁴⁰ Jednakże, podobnie jak u dorosłych pacjentów, obniżenie ciśnienia tętniczego było mniejsze w grupie pacjentów rasy czarnej. ⁴¹

W tym samym badaniu przeprowadzono również analizę w grupie 59 pacjentów w wieku 1-5 lat o masie ciała ≥5 kg, którzy otrzymywali olmesartan medoksomil w dawce 0,3 mg/kg mc. raz na dobę przez trzy tygodnie w fazie otwartej, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olmesartan medoksomil lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania. ⁴²

Pod koniec 2-tygodniowej fazy odstawiania, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze, mierzone podczas najmniejszego stężenia leku w osoczu, było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomil, jednakże różnica w ciśnieniu tętniczym nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7/-1 do 7). ⁴³

Interakcje z innymi lekami i bezpieczeństwo stosowania

Badania interakcji z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania olmesartanu medoksomilu w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pochodzą z kilku kluczowych badań klinicznych:

ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) to dwa duże randomizowane badania, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ⁴⁴

• ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. ⁴⁵
• VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. ⁴⁶

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. ⁴⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. ⁴⁸ W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. ⁴⁹

Badanie ALTITUDE

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema tymi chorobami. ⁵⁰

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. ⁵¹ Wyniki wykazały, że:

• Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo ⁵²
• W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek, w porównaniu do grupy placebo ⁵³