Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Osaver 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania olmesartanu medoksomilu dostarczyły szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej, wskazując na efekty farmakologiczne charakterystyczne dla antagonistów receptora angiotensyny II (AT1). Poniżej przedstawiono kompleksową analizę dostępnych danych przedklinicznych z badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz wpływu na rozrodczość.

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach olmesartan medoksomil wykazywał typowe dla antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE działania niepożądane, które obejmowały:

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) oraz kreatyniny, co było bezpośrednim wynikiem czynnościowych zmian w nerkach spowodowanych zablokowaniem receptorów AT1 ¹
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego ²
• Obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, poziomu hemoglobiny i hematokrytu) ³
• Histologiczne cechy uszkodzenia nerek, w tym:
  • Zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego
  • Pogrubienie błony podstawnej
  • Poszerzenie cewek nerkowych ⁴

Co istotne, powyższe działania niepożądane, wynikające z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, można było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu. Podobne efekty były obserwowane również w badaniach przedklinicznych innych leków z grupy antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. ⁵

U badanych zwierząt (szczury i psy) zaobserwowano również:

• Wzrost aktywności reninowej osocza
• Przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek ⁶

Powyższe zmiany są typowe dla całej klasy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 i według obecnej wiedzy nie mają istotnego znaczenia klinicznego. ⁷

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności olmesartanu medoksomilu wykazały:

• Zwiększoną częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora AT1 ⁸
• Brak podobnych efektów w badaniach in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek doustnych olmesartanu medoksomilu, sięgających 2000 mg/kg ⁹

Całościowa analiza danych z badań genotoksyczności sugeruje, że ryzyko wystąpienia działania genotoksycznego olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo małe. ¹⁰

Potencjał karcinogenny

Olmesartan medoksomil został przebadany pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego w dwóch modelach:

• Dwuletnie badanie na szczurach – brak działania rakotwórczego ¹¹
• Dwa sześciomiesięczne badania oceniające rakotwórczość w modelu transgenicznym u myszy – brak działania rakotwórczego ¹²

Wpływ na rozrodczość

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach wykazały, że olmesartan medoksomil:

• Nie wpływał na płodność samców i samic ¹³
• Nie wykazywał działania teratogennego ¹⁴

Narażenie samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziło do:

• Poszerzenia miedniczek nerkowych u samic
• Mniejszej przeżywalności potomstwa ¹⁵

Efekty te są podobne do obserwowanych w przypadku innych antagonistów angiotensyny II.

W badaniach na królikach zaobserwowano:

• Większą toksyczność olmesartanu medoksomilu dla ciężarnych samic królików w porównaniu do ciężarnych samic szczurów, co jest charakterystyczne również dla innych leków przeciwnadciśnieniowych
• Brak toksycznego wpływu na płód ¹⁶

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na typowy dla antagonistów receptora AT1 profil bezpieczeństwa olmesartanu medoksomilu, z charakterystycznymi efektami związanymi z mechanizmem działania tej grupy leków, które należy uwzględnić przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej, szczególnie w odniesieniu do kobiet w ciąży i karmiących piersią.