Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapina Stada

W badaniach przedklinicznych olanzapiny przeprowadzono kompleksową ocenę jej bezpieczeństwa, obejmującą toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na układ krwiotwórczy, potencjalny wpływ na reprodukcję, możliwe działanie mutagenne oraz rakotwórcze. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku Olanzapina Stada.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano, że objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny były typowe dla silnych neuroleptyków. Obejmowały one: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów tolerancja na pojedyncze dawki doustne sięgała aż do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u tego gatunku obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała wywoływały prostrację, natomiast dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy (do 3 miesięcy), u szczurów i psów (do 1 roku). Główne zaobserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

W toku podawania leku rozwijała się tolerancja prowadząca do hamowania czynności OUN. Przy wyższych dawkach obserwowano zmniejszone wskaźniki wzrostu badanych zwierząt.⁶

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz charakterystyczne zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁷

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów występowało niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Istotne jest, że nie znaleziono dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny na szpik kostny.⁸

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co ważne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁹

Toksyczny wpływ na rozród

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. U szczurów obserwowano następujące efekty:¹⁰

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się¹¹
• Zaburzenia cykli płciowych przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹²
• Zaburzenia parametrów reprodukcyjnych przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹³

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁴

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach genotoksyczności olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, obejmujących zarówno testy mutacji w komórkach bakterii, jak i testy na ssakach, zarówno in vitro, jak i in vivo. Wszystkie wyniki wykluczyły potencjał genotoksyczny olanzapiny.¹⁵

Działanie rakotwórcze

Badania potencjału rakotwórczego olanzapiny przeprowadzone na dwóch gatunkach – myszach i szczurach – wykazały brak działania rakotwórczego tej substancji.¹⁶

Podsumowanie danych z badań przedklinicznych