Właściwości farmakodynamiczne
Olanzapina Stada 10 mg

Mechanizm działania olanzapiny

Olanzapina jest lekiem o złożonym profilu farmakodynamicznym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin (kod ATC: N05A H03). Wykazuje działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, oddziałując na liczne układy receptorowe w organizmie.¹

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania terapeutycznego. Lek wiąże się z receptorami:²

• serotoninowymi (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6)
• dopaminowymi (D1, D2, D3, D4, D5)
• cholinergicznymi muskarynowymi (M1-M5)
• α1-adrenergicznymi
• histaminowymi H1

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów.³

Selektywność działania

Istotną cechą olanzapiny jest większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne.⁴ Ta selektywność działania może wyjaśniać mniejsze ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z funkcjami motorycznymi w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) przy dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję (objaw wskazujący na potencjalne działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną). Ponadto, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach określających działanie anksjolityczne.⁵

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁶

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w skali depresji Montgomery-Asberg), olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad haloperydolem w zakresie poprawy nastroju. Analiza prospektywna wykazała zmianę nastroju o -6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu do -3,1 punktów dla haloperydolu (p = 0,001).⁷

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych oraz w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po 3 tygodniach leczenia, olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w redukcji objawów manii.⁸

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała podobną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁹

Terapia skojarzona

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁰

Zapobieganie nawrotom

Olanzapina wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Stwierdzono również statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.¹¹

W innym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, wykazano, że olanzapina nie była statystycznie gorsza od litu w zakresie głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹²

Natomiast w 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) i epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów. W badaniach tych stosowano zmienne dawki olanzapiny, rozpoczynając od 2,5 mg i zwiększając do 20 mg/dobę. Istotną obserwacją było znacznie większe zwiększenie masy ciała u młodzieży w porównaniu z dorosłymi podczas leczenia olanzapiną.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Wchłanianie

Olanzapina po podaniu doustnym ulega dobremu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku.¹⁵

Dystrybucja

Olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Lek wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.¹⁶

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie głównie poprzez sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. W tworzeniu metabolitów uczestniczą cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6, które biorą udział w powstawaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. W badaniach na zwierzętach metabolity te wykazywały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż związek macierzysty. Aktywność farmakologiczna preparatu zależy głównie od olanzapiny.¹⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różni się w zależności od wieku i płci.¹⁸

U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny jest wydłużony w porównaniu z osobami młodszymi (51,8 h vs 33,8 h), a klirens zmniejszony (17,5 l/h vs 18,2 l/h). Obserwowana u osób starszych zmienność parametrów farmakokinetycznych mieści się jednak w granicach typowych dla osób młodszych.¹⁹ U 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosowanie olanzapiny w dawkach 5-20 mg/dobę nie wiązało się z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.²⁰

Kobiety w porównaniu z mężczyznami charakteryzują się dłuższym średnim okresem półtrwania olanzapiny (36,7 h vs 32,3 h) oraz mniejszym klirensem (18,9 l/h vs 27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) był porównywalny u kobiet (n=467) i mężczyzn (n=869).²¹

Wpływ czynników specyficznych na farmakokinetykę

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (37,7 h vs 32,4 h) ani w klirensie leku (21,2 l/h vs 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.²²

Niewydolność wątroby

Małe badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazało niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).²³

Palenie tytoniu

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyzn jak i kobiet) obserwuje się wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (38,6 h vs 30,4 h) oraz zmniejszony klirens leku (18,6 l/h vs 27,7 l/h).²⁴

Różnice rasowe

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.²⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (13-17 lat) i dorosłych są podobne. W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była u młodzieży większa o około 27%. Różnice demograficzne między młodzieżą a dorosłymi obejmują mniejszą średnią masę ciała oraz rzadsze przypadki palenia tytoniu wśród młodzieży, co prawdopodobnie przyczynia się do wyższej ekspozycji obserwowanej w tej grupie wiekowej.²⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie olanzapiny

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej (po podaniu pojedynczej dawki) u gryzoni obserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok i zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. u myszy i 175 mg/kg mc. u szczurów.²⁷

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.²⁸ U małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.²⁹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po zastosowaniu dużych dawek. U szczurów obserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.³⁰

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wywiera wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.³¹

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.³²

Toksyczny wpływ na rozród

Olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. U szczurów obserwowano sedację, która zaburzała zdolność samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne były zmienione u szczurów otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności.³³

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach in vitro i in vivo.³⁴

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.³⁵