Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapin Krka

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmują szereg badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, oceniających toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na układ hematologiczny, potencjał teratogenny oraz możliwość działania mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny obserwowano typowe dla silnie działających neuroleptyków objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej wynosiła około 210 mg/kg mc. u myszy i 175 mg/kg mc. u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich kliniczne objawy obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach długoterminowych trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po dużych dawkach odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁵

Zwiększone stężenie prolaktyny u szczurów powodowało przemijające działania takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Obserwowano wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, a u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie wykazano jednak cytotoksycznego działania leku wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc. na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12–15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. U szczurów zaobserwowano sedację, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁹

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, które obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy przeprowadzone u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują, że olanzapina wykazuje typowe dla neuroleptyków działania na ośrodkowy układ nerwowy przy podaniu zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obwodowe działania obejmują głównie wpływ na układ hematologiczny oraz zaburzenia endokrynologiczne związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny. Przy stosowaniu wysokich dawek występują pewne zaburzenia reprodukcyjne, jednak bez działania teratogennego. Ocena potencjału mutagennego i rakotwórczego nie wykazała niebezpieczeństwa dla pacjentów.¹³