Właściwości farmakodynamiczne olanzapinu

Olanzapina to substancja lecznicza o złożonym mechanizmie działania, zaklasyfikowana do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05AH03. Wykazuje szerokie spektrum działania farmakologicznego, charakteryzując się właściwościami przeciwpsychotycznymi, przeciwmaniakalnymi oraz stabilizującymi nastrój, co przekłada się na jej zastosowanie kliniczne w różnorodnych zaburzeniach psychicznych.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Podstawą działania farmakodynamicznego olanzapiny jest jej zdolność do oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, w tym:

• serotoninowych: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• dopaminowych: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• cholinergicznych receptorów muskarynowych: M₁-M₅
• adrenergicznych receptorów α₁
• histaminowych receptorów H₁

Istotną cechą profilu farmakodynamicznego olanzapiny jest jej większe powinowactwo in vitro do receptorów serotoninowych 5HT₂ w porównaniu z receptorami dopaminowymi D₂. Podobną zależność wykazano również w badaniach in vivo, gdzie aktywność wobec receptorów 5HT₂ przewyższała działanie na receptory D₂.²

Działanie na poziomie neuronalnym

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji na temat selektywności działania olanzapiny w obrębie struktur mózgowych. Wykazano, że lek ten wybiórczo redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi prążkowiowe (A9), odpowiedzialne za kontrolę funkcji motorycznych. Ta selektywność działania przyczynia się do korzystnego profilu klinicznego olanzapiny, umożliwiając osiągnięcie efektu przeciwpsychotycznego przy ograniczonym ryzyku występowania działań niepożądanych związanych z funkcjami motorycznymi.³

W modelach behawioralnych na zwierzętach olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach niższych niż te, które wywoływały katalepsję – efekt wskazujący na działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną. Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazywała działanie anksjolityczne w odpowiednich testach behawioralnych.⁴

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innymi lekami, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wykazało istotną statystycznie większą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych w porównaniu do komparatorów.⁵

Na szczególną uwagę zasługuje międzynarodowe badanie porównawcze z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (początkowe średnie nasilenie 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg). W badaniu tym analiza prospektywna zmiany nastroju w stosunku do stanu początkowego wykazała statystycznie istotną poprawę (p=0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów), co wskazuje na jej dodatkową skuteczność w łagodzeniu współistniejących objawów depresyjnych.⁶

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Leczenie aktywnej fazy manii

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych, po trzech tygodniach terapii, olanzapina przewyższała skutecznością zarówno placebo, jak i walproinian semisodowy w redukcji objawów manii. W badaniach porównawczych z haloperydolem olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁷

Terapia skojarzona w manii

Istotne klinicznie dane uzyskano również w badaniach dotyczących terapii skojarzonej. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dołączenie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do osiągnięcia większej poprawy objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.⁸

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została poddana ocenie w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie i zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dodatkowo udokumentowano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.⁹
2. W kolejnym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym (nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego). Częstość nawrotów wyniosła 30,0% w grupie olanzapiny i 38,3% w grupie otrzymującej lit (p = 0,055).¹⁰
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów pediatrycznych są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych obejmujących młodzież w wieku od 13 do 17 lat z rozpoznaniem schizofrenii (6-tygodniowe badania) i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3-tygodniowe badania). Łączna populacja badana w tych próbach klinicznych obejmowała mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹²

Istotny jest fakt, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano znacząco większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Ponadto stwierdzono, że wielkość zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów oraz prolaktyny, była większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami.¹³

Należy podkreślić, że brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących długoterminowej skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co znacząco utrudnia formułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹⁴