Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapinu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego substancji, obejmując toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na parametry hematologiczne, reprodukcję oraz potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze. Dane te są kluczowe dla zrozumienia bezpieczeństwa stosowania leku Olanzapin Krka u pacjentów.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu olanzapiny u gryzoni obserwowano objawy charakterystyczne dla silnie działających neuroleptyków. Obejmowały one zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Badania na psach wykazały, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksykologiczne przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt. U myszy badania trwały do 3 miesięcy, natomiast u szczurów i psów – do 1 roku. Głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy zastosowaniu wysokich dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁴

U szczurów zaobserwowano również przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Jednak nie wykazano dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Zaobserwowano jednak wpływ leku na funkcje reprodukcyjne zwierząt. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka.⁸

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała, co odpowiada dziewięciokrotności dawki maksymalnej u człowieka. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Kompleksowe badania potencjału mutagennego olanzapiny nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków in vitro i in vivo, a wszystkie wyniki były negatywne.¹⁰

Również badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie olanzapiny. Na podstawie tych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹