Właściwości farmakokinetyczne olanzapinu

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje pełną biorównoważność w stosunku do standardowych tabletek, co oznacza zbliżoną szybkość oraz stopień wchłaniania substancji czynnej. Formy te mogą być stosowane zamiennie w zależności od potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, olanzapina charakteryzuje się dobrym profilem wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 5 do 8 godzin po przyjęciu. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co daje większą elastyczność w zakresie czasu podawania. Dotychczas nie przeprowadzono bezpośredniego porównania biodostępności olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 93% w zakresie stężeń terapeutycznych od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu lek wiąże się przede wszystkim z albuminami oraz kwaśną glikoproteiną α₁. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami może mieć znaczenie przy rozważaniu interakcji lekowych z innymi substancjami o wysokim powinowactwie do białek osocza.³

Metabolizm

Biotransformacja olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie poprzez dwa zasadnicze mechanizmy: sprzęganie oraz utlenianie. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. W procesie metabolizmu istotną rolę odgrywają izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które uczestniczą w formowaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że powstające metabolity charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. Z tego powodu działanie terapeutyczne związane jest przede wszystkim z niezmienioną cząsteczką olanzapiny.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnym podlega istotnym różnicom w zależności od wieku i płci pacjentów.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się znaczące przedłużenie okresu półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji w porównaniu z młodszymi pacjentami (odpowiednio 51,8 godzin i 33,8 godzin). Jednocześnie klirens leku ulega zmniejszeniu (17,5 l/godz. vs 18,2 l/godz.). Należy jednak podkreślić, że zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w granicach obserwowanych u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie zaobserwowano żadnego specyficznego profilu działań niepożądanych.^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na farmakokinetykę

Różnice farmakokinetyczne związane z płcią przejawiają się dłuższym średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji u kobiet w porównaniu z mężczyznami (odpowiednio 36,7 vs 32,3 godziny) oraz obniżonym klirensem (18,9 vs 27,3 l/godz.). Pomimo wykazanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869).⁷

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

Badania prowadzone u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) nie wykazały istotnych statystycznie różnic w porównaniu z osobami zdrowymi zarówno pod względem średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (37,7 vs 32,4 godziny), jak i klirensu leku (21,2 vs 25,0 l/godz.). Analiza bilansu masy wykazała, że około 57% radioaktywnie znakowanej olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co sugeruje, że niewydolność nerek może mieć ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku.<sup data-drug="Olanzapin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Farmakokinetyka w niewydolności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby, przeprowadzonym w niewielkiej grupie 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh), wykazano jedynie niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5–7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z grupą kontrolną bez zaburzeń wątrobowych (n=3). Należy jednak zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej palaczy (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co może wpływać na interpretację wyników z uwagi na wpływ palenia na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 vs 30,4 godz.) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 vs 27,7 l/godz.). Ten efekt jest prawdopodobnie związany z indukcją izoenzymów cytochromu P450 (szczególnie CYP1A2) przez składniki dymu tytoniowego.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych na parametry farmakokinetyczne

Podsumowując wpływ czynników demograficznych, klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże wpływ tych zmiennych na klirens olanzapiny i jej okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną w populacji.¹¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród przedstawicieli różnych grup etnicznych – osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków – nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Sugeruje to, że modyfikacja dawkowania w zależności od przynależności etnicznej nie jest konieczna.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne u młodzieży (w wieku 13-17 lat) wykazały, że właściwości farmakokinetyczne olanzapiny są generalnie podobne do obserwowanych u osób dorosłych. Istnieją jednak pewne różnice – w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży niż u dorosłych. Różnice te mogą być związane z odmiennym profilem demograficznym młodzieży, charakteryzującym się mniejszą średnią masą ciała oraz mniejszą liczbą osób palących. Te dwa czynniki najprawdopodobniej odpowiadają za obserwowaną większą ekspozycję na lek w tej grupie wiekowej.¹³

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny w zależności od czynników demograficznych