Właściwości farmakodynamiczne leku Olanzapin Krka

Olanzapin Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, sklasyfikowanej pod kodem ATC: N05AH03. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca istotne właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni ją wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu schorzeń psychiatrycznych.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, co tłumaczy jej wielokierunkowe działanie farmakologiczne. Substancja ta oddziałuje na następujące układy receptorowe:

• Receptory serotoninergiczne – wykazuje powinowactwo do podtypów 5HT2A/2C, 5HT3 oraz 5HT6
• Receptory dopaminergiczne – wiąże się z podtypami D1, D2, D3, D4 i D5
• Receptory cholinergiczne – oddziałuje na receptory muskarynowe M1-M5
• Receptory adrenergiczne – wykazuje powinowactwo do receptorów α1
• Receptory histaminowe – wiąże się z receptorami H1

²

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania tej substancji do receptorów obserwowanym in vitro. Co istotne z punktu widzenia skuteczności i profilu działań niepożądanych, olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.³

Elektrofizjologiczne badania wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w regulację czynności motorycznych. Ta selektywność działania ma kluczowe znaczenie dla korzystnego profilu klinicznego leku, ponieważ umożliwia osiągnięcie efektu przeciwpsychotycznego przy minimalizacji ryzyka wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych.⁴

W testach przedklinicznych wykazano, że olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż dawki wywołujące katalepsję, która jest wskaźnikiem potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach anksjolitycznych, co sugeruje jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotną statystycznie przewagę olanzapiny w redukcji zarówno objawów pozytywnych (np. omamy, urojenia), jak i negatywnych (np. spłycenie afektu, wycofanie społeczne).⁶

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (początkowa średnia punktacja w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów; p=0,001). Wskazuje to na skuteczność olanzapiny nie tylko w leczeniu podstawowych objawów psychotycznych, ale również towarzyszących objawów depresyjnych.⁷

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych:

1. W leczeniu ostrej manii lub epizodów mieszanych, po trzech tygodniach terapii, olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem semisodowym w redukcji objawów maniakalnych.⁸
2. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁹
3. W badaniu oceniającym terapię skojarzoną, u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg skutkowało większą poprawą objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹⁰

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Olanzapina wykazuje również istotną skuteczność w zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, co zostało potwierdzone w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

• W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dodatkowo udokumentowano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹¹
• W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej monoterapię olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym (nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego). Wskaźniki nawrotów wynosiły: 30,0% dla olanzapiny i 38,3% dla litu (p = 0,055), co sugeruje porównywalną skuteczność obu leków.¹²
• W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne informacje pochodzą głównie z krótkoterminowych badań klinicznych:

• W populacji młodzieży (13-17 lat) przeprowadzono badania o ograniczonej liczebności (mniej niż 200 pacjentów) i krótkim czasie trwania:
  • 6-tygodniowe badania w schizofrenii
  • 3-tygodniowe badania w manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową
• Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę
• Wykazano skuteczność terapeutyczną, jednak zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała u młodzieży niż u dorosłych
• Wielkość zmian parametrów metabolicznych (stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów) oraz stężenia prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych

¹⁴

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w populacji pediatrycznej. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długoterminowego są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co stanowi istotne ograniczenie w pełnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁵

ChAD – Choroba afektywna dwubiegunowa