Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Eplexemid, zawierającego eplerenon i furosemid, obejmują szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych. Poniższe dane przedstawiają kompleksowy obraz zachowania leku w organizmie oraz wpływu różnych czynników na jego farmakokinetykę.¹

Farmakokinetyka eplerenonu

Wchłanianie eplerenonu

Biodostępność eplerenonu po doustnym podaniu tabletki w dawce 100 mg wynosi 69%. Maksymalne stężenia w osoczu (C_max) obserwuje się po około 1,5-2 godzinach od przyjęcia leku. Wartości C_max oraz pole pod krzywą stężeń (AUC) są proporcjonalne do dawki w zakresie 10-100 mg, natomiast dla dawek przekraczających 100 mg proporcjonalność ta jest mniejsza. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 2 dni. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na proces wchłaniania eplerenonu.²

Dystrybucja eplerenonu

Eplerenon charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym około 50%. Głównym białkiem wiążącym jest alfa-1 kwaśna glikoproteina. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 42-90 l. Warto podkreślić, że eplerenon nie wykazuje wybiórczego wiązania z erytrocytami.³

Metabolizm eplerenonu

Eplerenon podlega metabolizmowi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że w ludzkim osoczu nie zidentyfikowano żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.⁴

Eliminacja eplerenonu

Eliminacja eplerenonu w postaci niezmienionej z moczem i kałem stanowi mniej niż 5% podanej dawki. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki leku znakowanego izotopem radioaktywnym, około 32% dawki zostaje wydalone z kałem, natomiast około 67% z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji eplerenonu wynosi około 3-6 godzin. Klirens osoczowy kształtuje się na poziomie około 10 l/h.⁵

Farmakokinetyka furosemidu

Wchłanianie furosemidu

Furosemid, będący słabym kwasem karboksylowym, występuje głównie w formie zdysocjowanej w przewodzie pokarmowym. Charakteryzuje się szybkim, choć niepełnym wchłanianiem (60-70%) po podaniu doustnym. Działanie leku utrzymuje się do czterech godzin. Optymalnym miejscem wchłaniania jest górny odcinek dwunastnicy o pH 5,0. Okres półtrwania w osoczu jest dwufazowy, z końcową fazą eliminacji trwającą około 1,5 godziny.⁶

Dystrybucja furosemidu

Furosemid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z albuminami osocza, wynoszącym aż 99%. Lek przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.⁷

Metabolizm furosemidu

Furosemid w niewielkim stopniu podlega procesom biotransformacji w organizmie.⁸

Eliminacja furosemidu

Główną drogą eliminacji furosemidu jest wydalanie przez nerki z moczem (80-90%), w dużej mierze w postaci niezmienionej. W mniejszym stopniu lek jest wydalany z żółcią, a 10-15% aktywności można odzyskać w kale. W przypadku niewydolności nerek obserwuje się znaczne zwiększenie pozanerkowego wydalania leku. Niezależnie od drogi podania, 69-97% aktywności dawki znakowanej promieniotwórczo jest wydalane w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu furosemidu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, płci i rasy na farmakokinetykę eplerenonu

Farmakokinetyka eplerenonu w dawce 100 mg podawanej raz na dobę była oceniana u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u mężczyzn i kobiet oraz u osób rasy czarnej. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce leku między mężczyznami i kobietami. Natomiast u osób w podeszłym wieku, w stanie stacjonarnym, obserwowano wyższe wartości C_max (o 22%) oraz AUC (o 45%) w porównaniu do młodszych osób (18-45 lat). Z kolei u osób rasy czarnej w stanie stacjonarnym parametry C_max i AUC były odpowiednio niższe o 19% i 26%.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Populacyjny model farmakokinetyczny eplerenonu opracowany na podstawie dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 4-16 lat wykazał, że masa ciała pacjenta ma istotny statystycznie wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, nie wpływając przy tym na jego klirens. U pacjentów pediatrycznych o większej masie ciała przewiduje się, że objętość dystrybucji i maksymalne stężenie eplerenonu w surowicy będą zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest mniejsza o około 40% w porównaniu do typowego dorosłego, a maksymalne stężenie leku w surowicy jest wyższe.

W leczeniu pacjentów pediatrycznych dawkowanie eplerenonu rozpoczynano od 25 mg raz na dobę, następnie zwiększano do 25 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach, a w razie wskazań klinicznych do 50 mg dwa razy na dobę. Przy takim schemacie dawkowania najwyższe stężenia eplerenonu w surowicy u dzieci i młodzieży nie były znacząco wyższe niż u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę eplerenonu badano u pacjentów z różnym nasileniem niewydolności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w stanie stacjonarnym obserwowano zwiększone wartości AUC (o 38%) i C_max (o 24%). Natomiast u pacjentów poddawanych hemodializie wartości te były niższe odpowiednio o 26% i 3%. Nie stwierdzono korelacji między klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Istotne jest, że eplerenon nie jest eliminowany podczas hemodializy.¹²

W przypadku furosemidu, zaburzenia czynności nerek wynoszące do 50% mają niewielki wpływ na szybkość jego eliminacji. Jednakże gdy pozostała wydolność nerek spada poniżej 20%, obserwuje się wydłużenie czasu eliminacji leku.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B według skali Child-Pugh). W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, w stanie stacjonarnym obserwowano zwiększenie wartości C_max o 3,6% oraz AUC o 42%. Ze względu na brak badań dotyczących stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, lek jest przeciwwskazany w tej grupie chorych.¹⁴

W przypadku furosemidu, u pacjentów z chorobami wątroby obserwuje się zmniejszenie jego wydalania z żółcią.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością serca

Badania farmakokinetyki eplerenonu w dawce 50 mg u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według NYHA) wykazały, że w porównaniu do zdrowych osób w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym wartości AUC i C_max były większe odpowiednio o 38% i 30%. Populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu przeprowadzona na podstawie badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca był podobny do klirensu u osób zdrowych.¹⁶

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku eliminacja furosemidu jest opóźniona, co wiąże się z częściowym upośledzeniem czynności nerek występującym w tej grupie wiekowej.¹⁷

Farmakokinetyka u noworodków

U noworodków obserwuje się długotrwałe działanie moczopędne furosemidu, co jest prawdopodobnie związane z niedojrzałą czynnością kanalików nerkowych.¹⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych obu składników