Mechanizm działania eplerenonu

Produkt leczniczy Eplexemid (eplerenon + furosemid) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki moczopędne o prawie liniowej zależności dawka–efekt w połączeniach z lekami oszczędzającymi potas (kod ATC: C03EB01). Substancja czynna eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z innymi typami receptorów, takimi jak receptory dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Główny mechanizm działania eplerenonu polega na blokowaniu wiązania aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.¹

Wpływ eplerenonu na układ hormonalny

Badania farmakodynamiczne wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to efekt zmniejszenia hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (działanie oparte na mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Warto zauważyć, że pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i wyższego stężenia krążącego aldosteronu, nie obserwuje się zmniejszenia terapeutycznego działania eplerenonu.²

W badaniach nad różnymi dawkami eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowej terapii prowadziło do przewidywanego, zależnego od dawki zwiększenia stężenia aldosteronu. Podobne obserwacje pochodzą z badania cząstkowego EPHESUS dotyczącego serca i nerek, gdzie wykazano istotne zwiększenie stężenia aldosteronu u pacjentów leczonych eplerenonem. Powyższe wyniki potwierdzają skuteczną blokadę receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.³

Badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu było badanie EPHESUS – randomizowane, prowadzone z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie, trwające 3 lata. W badaniu wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca. Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia w okresie od 3 do 14 dni (mediana 7 dni) po ostrym zawale mięśnia sercowego.⁴

Schemat dawkowania rozpoczynał się od dawki początkowej 25 mg raz na dobę, którą zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali również standardowe leczenie, które obejmowało:<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 5

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

W badaniu EPHESUS zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza wyników wykazała, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% pacjentów, natomiast w grupie placebo odsetek ten wyniósł 16,7%. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów leczonych eplerenonem oraz u 30,0% pacjentów otrzymujących placebo.⁶

Terapia eplerenonem w porównaniu do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dla punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.⁷

Należy zaznaczyć, że skuteczność kliniczna eplerenonu została potwierdzona głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści terapeutyczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały jednoznacznie określone. Ponadto, wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.⁸

W zakresie bezpieczeństwa terapii, częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Natomiast częstość występowania hipokaliemii była niższa w grupie eplerenonu (0,5%) w porównaniu do grupy placebo (1,5%) (p < 0,001).<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 9

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne, takie jak częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR czy QT, co zostało potwierdzone w badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u 147 zdrowych osób.¹⁰

Badanie EMPHASIS-HF

Drugim istotnym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu było badanie EMPHASIS-HF. W tym badaniu analizowano wpływ eplerenonu jako terapii dodanej do standardowego leczenia u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).¹¹

Do badania włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>12}

• wiek co najmniej 55 lat
• frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 30% lub ≤ 35% w połączeniu z czasem trwania zespołu QRS > 130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub
• stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące minimum 250 pg/ml lub
• stężenie amino pro-BNP w osoczu wynoszące minimum 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

Schemat dawkowania eplerenonu rozpoczynał się od dawki 25 mg raz na dobę, z późniejszym zwiększeniem do 50 mg raz na dobę po 4 tygodniach, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. U pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego GFR 30-49 ml/min/1,73 m², dawka początkowa wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 13

W badaniu EMPHASIS-HF wzięło udział łącznie 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, jako uzupełnienie terapii podstawowej obejmującej:¹⁴

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badanej populacji wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił około 122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepialne defibrylatory lub było poddanych terapii resynchronizacyjnej (CRT).¹⁵

Pierwotny punkt końcowy badania, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był zgodny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 16

Wtórny punkt końcowy dotyczący zgonu z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 pacjentów (12,5%) w grupie eplerenonu oraz 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 147 pacjentów (10,8%) w grupie eplerenonu i 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).¹⁷

W kontekście bezpieczeństwa leczenia, hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8%) w grupie eplerenonu i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Natomiast hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l, była statystycznie rzadsza w grupie eplerenonu (38,9%) w porównaniu z grupą placebo (48,4%), p < 0,0001. ^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 18}

Badania u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z 10-tygodniowego badania przeprowadzonego u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304), w którym podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę) powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego.¹⁹

W tym badaniu oraz w trwającym 1 rok badaniu dotyczącym bezpieczeństwa z udziałem 149 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat, profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny jak u dorosłych. Nie prowadzono badań obejmujących podawanie eplerenonu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, gdyż badanie u starszych dzieci i młodzieży wykazało brak skuteczności.²⁰

Brak jest również długoterminowych badań oceniających wpływ eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²¹

Farmakodynamika furosemidu

Mechanizm działania furosemidu

Furosemid, druga substancja czynna produktu Eplexemid, działa w całym nefronie z wyjątkiem kanalików dystalnych, co potwierdzają wyniki licznych badań. Główne miejsce działania furosemidu znajduje się w ramieniu wstępującym pętli Henlego, gdzie wywiera on złożony wpływ na krążenie nerkowe.²²

Pod wpływem furosemidu dochodzi do przekierowania przepływu krwi z obszaru rdzeniowego do kory zewnętrznej nerki. Podstawowy mechanizm działania furosemidu polega na hamowaniu aktywnego transportu jonów chlorkowych w grubym ramieniu wstępującym. W efekcie zmniejsza się wchłanianie zwrotne sodu i chlorków z nefronu, co prowadzi do wytwarzania hipotonicznego lub izotonicznego moczu.²³

Wykazano również, że furosemid wpływa na biosyntezę prostaglandyn (PG), które oddziałują na układ renina-angiotensyna. Ponadto furosemid zmienia przepuszczalność kłębuszków nerkowych dla białek surowicy.²⁴

Interakcje z rysperydonem

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nad rysperydonem, przeprowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w grupie otrzymującej jednocześnie rysperydon i furosemid (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w zakresie 70-97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie rysperydonem (3,1%; średni wiek 84 lata, zakres 70-96 lat) lub tylko furosemidem (4,1%; średni wiek 80 lat, zakres 67-90 lat).²⁵

Do tej pory nie ustalono jednoznacznego patomechanizmu, który mógłby wyjaśnić to zjawisko. Należy jednak podkreślić, że jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie wiązało się z podobnymi obserwacjami. Podczas stosowania tych leków łącznie lub w połączeniu z innymi silnymi diuretykami, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka.²⁶

Warto odnotować, że zwiększona śmiertelność nie występuje u pacjentów otrzymujących jednocześnie rysperydon i inne diuretyki. Niezależnie od stosowanego schematu leczenia, odwodnienie stanowi istotny czynnik ryzyka wpływający na śmiertelność, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem należy dołożyć wszelkich starań, aby mu zapobiegać.²⁷