Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące pantoprazolu, substancji czynnej preparatu Nolpaza 20 mg tabletki dojelitowe, zostały uzyskane w wyniku szeregu badań, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na rozrodczość. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Badania rakotwórczości

Badania długoterminowe przeprowadzone na szczurach wykazały, że podczas dwuletniej ekspozycji na pantoprazol dochodziło do rozwoju nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo zaobserwowano występowanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku tych zwierząt. Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany i ustalono, że jest to reakcja wtórna, wynikająca ze znacznego zwiększenia stężenia gastryny w surowicy krwi szczurów przyjmujących pantoprazol.²

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i u samic myszy. Zjawisko to wyjaśniano szybkim metabolizmem pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.³

U szczurów otrzymujących najwyższą dawkę pantoprazolu (200 mg/kg) zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania zmian nowotworowych tarczycy. Zmiany te wiązano z wpływem pantoprazolu na metabolizm tyroksyny w wątrobie szczurów. Ze względu na niskie dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, nie przewiduje się wystąpienia działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających wpływ pantoprazolu na rozrodczość u szczurów w okresie około-poporodowym, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju kości potomstwa, zaobserwowano następujące oznaki toksyczności u potomstwa:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Efekty te występowały przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Warto zaznaczyć, że po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała wykazywały tendencję do powrotu do normy.⁵

Zwiększona śmiertelność była obserwowana wyłącznie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiadałoby ludzkim niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieustalone. Należy jednak zaznaczyć, że wcześniejsze badania u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieco niższych dawek (3 mg/kg mc.), nie wykazały żadnych działań niepożądanych w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. użytej w późniejszym badaniu.⁶

Wpływ na płodność i potencjał teratogenny

Przeprowadzone badania nie wykazały negatywnego wpływu pantoprazolu na płodność ani działania teratogennego. W badaniach dotyczących przenikania leku przez barierę łożyskową u szczurów zaobserwowano zwiększone przenikanie pantoprazolu przez łożysko w zaawansowanej ciąży, co skutkowało zwiększonym stężeniem leku u płodu krótko przed porodem.⁷

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego pantoprazolu. Dane te, wraz z wynikami badań bezpieczeństwa farmakologicznego oraz toksyczności po wielokrotnym podaniu, nie wskazują na istotne ryzyko dla ludzi związane ze stosowaniem pantoprazolu w dawkach terapeutycznych.⁸

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z badań przedklinicznych pantoprazolu wskazują, że obserwowane efekty niepożądane w badaniach na zwierzętach są związane głównie z długotrwałą ekspozycją na wysokie dawki leku, przekraczające znacznie dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Mechanizmy biologiczne stojące za obserwowanymi zmianami nowotworowymi zostały dobrze poznane i są specyficzne dla gryzoni (zależne od wysokiego stężenia gastryny, szybkiego metabolizmu wątrobowego). Dane te, w połączeniu z profilem genotoksyczności oraz wpływem na płodność, sugerują niskie ryzyko dla populacji ludzkiej przy stosowaniu pantoprazolu w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁹