Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu opierają się zarówno na badaniach tego związku, jak i cytalopramu, ze względu na podobny profil wykazany w badaniach toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych u szczurów. W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, jednak informacje dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, którym podawano escytalopram i cytalopram przez kilka tygodni w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne, zaobserwowano szkodliwe działanie na układ sercowo-naczyniowy, włącznie z zastoinową niewydolnością serca. Analiza mechanizmu toksyczności wskazuje, że działanie kardiotoksyczne wydaje się korelować raczej z maksymalnym stężeniem produktu w osoczu niż z ogólną ekspozycją na lek mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Istotne jest, że maksymalne stężenie w osoczu, przy którym nie obserwowano działania toksycznego na serce, było 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC escytalopramu była tylko 3-4-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż stwierdzane podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z silnym wpływem na aminy biogenne, będącym następstwem pierwotnego działania farmakologicznego leku. Efekt ten powoduje zmiany hemodynamiczne, w szczególności zmniejszenie przepływu w naczyniach wieńcowych, co prowadzi do niedokrwienia. Dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wykazują korelacji między obserwowanym w badaniach przedklinicznych działaniem kardiotoksycznym a efektami klinicznymi u ludzi.⁵

Fosfolipidoza tkankowa

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom powodowało zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, obserwowano przy ekspozycji na lek podobnej do ekspozycji u ludzi.⁶

Zmiany w tkankach miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia. Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt w przypadku stosowania wielu kationowych leków amfifilowych. Kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi nie zostało ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

Badania toksycznego wpływu na rozwój prenatalny u szczurów wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się:

• Zmniejszeniem masy ciała płodu – efekt potwierdzony w badaniach na modelach zwierzęcych
• Przemijającym opóźnieniem kostnienia – wskazującym na potencjalne zaburzenia rozwoju układu kostnego

Efekty te obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu. Należy podkreślić, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co sugeruje brak działania teratogennego.⁸

W badaniach obejmujących okres przed- i pourodzeniowy zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu.⁹