Właściwości farmakokinetyczne leku Mozarin

Escytalopram, substancja czynna leku Mozarin, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych właściwości farmakokinetycznych z podziałem na kluczowe procesy.¹

Wchłanianie

Escytalopram charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Istotną cechą jest fakt, że proces ten nie zależy od obecności pokarmu, co daje elastyczność w stosowaniu leku. Średni czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmaks) w surowicy wynosi około 4 godziny po wielokrotnym podaniu dawek. Na podstawie badań porównawczych z racemicznym cytalopramem szacuje się, że bezwzględna biodostępność escytalopramu wynosi około 80%.²

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (Vd,β/F) escytalopramu po podaniu doustnym mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Wiązanie z białkami osocza, zarówno dla escytalopramu jak i jego głównych metabolitów, wynosi poniżej 80%, co oznacza, że stosunkowo duża część leku pozostaje w formie wolnej, aktywnej farmakologicznie.³

Metabolizm

Metabolizm escytalopramu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie podlega on procesom biotransformacji, prowadzącym do powstania kilku metabolitów:

• Metabolit demetylowany – powstaje w wyniku demetylacji escytalopramu; zachowuje aktywność farmakologiczną
• Metabolit didemetylowany – powstaje w wyniku dalszej demetylacji; również zachowuje aktywność farmakologiczną
• N-tlenek – może powstawać w wyniku alternatywnej ścieżki metabolicznej, polegającej na utlenieniu azotu

Zarówno substancja macierzysta (escytalopram), jak i wspomniane metabolity mogą być częściowo wydalane w postaci glukuronidów. Po wielokrotnym podaniu dawek, średnie stężenie metabolitu demetylowanego stanowi 28-31% stężenia escytalopramu, natomiast stężenie metabolitu didemetylowanego jest znacznie niższe i wynosi mniej niż 5% stężenia związku macierzystego.⁴

W procesie biotransformacji escytalopramu do jego demetylowanego metabolitu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19 z cytochromu P450. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6.⁵

Wydalanie

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½ β) escytalopramu po wielokrotnym podaniu dawek wynosi około 30 godzin, co przekłada się na stosunkowo długi czas utrzymywania się leku w organizmie. Klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cloral) kształtuje się na poziomie około 0,6 l/min. Warto zauważyć, że główne metabolity escytalopramu charakteryzują się znamiennie dłuższym okresem półtrwania niż związek macierzysty.⁶

Wydalanie escytalopramu i jego głównych metabolitów odbywa się dwiema drogami:

• drogą wątrobową (metaboliczną)
• drogą nerkową

Większość podanej dawki leku jest eliminowana z organizmu w postaci metabolitów z moczem.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka escytalopramu ma charakter liniowy, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w organizmie. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po około tygodniu regularnego przyjmowania leku. Przy stosowaniu dawki 10 mg na dobę, średnie stężenie escytalopramu w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres od 20 do 125 nmol/l).⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wolniejsze wydalanie escytalopramu w porównaniu z młodszymi osobami. Ekspozycja na lek (mierzona jako AUC – pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) jest u osób starszych o około 50% większa niż u młodych, zdrowych ochotników. Te różnice farmakokinetyczne należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (kategorie A i B w skali Childa-Pugha) farmakokinetyka escytalopramu ulega istotnym zmianom:

• okres półtrwania leku jest około dwukrotnie dłuższy niż u osób z prawidłową czynnością wątroby
• ekspozycja na lek (AUC) jest o około 60% większa w porównaniu z osobami zdrowymi

Te zmiany wynikają z upośledzenia metabolizmu wątrobowego escytalopramu i mają znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) obserwuje się:

• wydłużenie okresu półtrwania escytalopramu
• niewielkie zwiększenie ekspozycji na lek

Dotychczasowe badania dotyczyły głównie mieszaniny racemicznej cytalopramu, ale ich wyniki można odnieść również do escytalopramu. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań stężeń metabolitów escytalopramu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak można przypuszczać, że stężenia te mogą być podwyższone.¹¹

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny w zakresie enzymów cytochromu P450 ma istotny wpływ na farmakokinetykę escytalopramu:

• Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2C19 – u tych pacjentów stężenie escytalopramu w osoczu jest dwukrotnie większe niż u osób szybko metabolizujących. Jest to spowodowane mniejszą aktywnością głównego enzymu odpowiedzialnego za biotransformację escytalopramu.
• Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6 – w tej grupie pacjentów nie stwierdzono znaczących zmian w ekspozycji na escytalopram, co potwierdza, że CYP2D6 odgrywa jedynie pomocniczą rolę w metabolizmie leku.

Różnice genetyczne w metabolizmie escytalopramu mogą wymagać dostosowania dawkowania leku u określonych grup pacjentów.¹²