Mechanizm działania montelukastu

Montelukast jest antagonistą receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03), związkiem aktywnym po podaniu doustnym, o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. Mechanizm działania leku wiąże się z blokowaniem receptorów dla leukotrienów cysteinylowych, które są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym.¹

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są uwalniane z różnych komórek, głównie z komórek tucznych i eozynofilów. Jako mediatory astmy, wiążą się z receptorami CysLT w drogach oddechowych, wywołując patofizjologiczne reakcje, takie jak: skurcz oskrzeli, zwiększona sekrecja śluzu, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Ważnym aspektem działania farmakodynamicznego jest fakt, że montelukast nasila działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistów.³

Leczenie montelukastem wykazuje złożone działanie przeciwzapalne, charakteryzujące się:

• Hamowaniem zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową⁴
• Zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci (w porównaniu z placebo)⁵
• Znaczącym zmniejszeniem liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie)⁶
• Poprawą klinicznej kontroli astmy u osób dorosłych oraz dzieci w wieku 2-14 lat, związaną ze zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych stosowanie montelukastu w dawce 10 mg raz na dobę wykazało istotną poprawę parametrów spirometrycznych w porównaniu z placebo:

• Wzrost porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo⁸
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu z 3,3 l/min w grupie placebo⁹
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% w porównaniu z 4,6% w grupie placebo¹⁰

Pacjenci leczeni montelukastem zgłaszali także znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹¹

Montelukast w terapii skojarzonej z wziewnymi kortykosteroidami

Badania u pacjentów dorosłych wykazały dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania montelukastu w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami:

• Zwiększenie FEV1 przy skojarzeniu montelukastu z beklometazonem wziewnym o 5,43%, w porównaniu ze zmianą o 1,04% podczas stosowania samego beklometazonu¹²
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% przy terapii skojarzonej, w porównaniu ze wzrostem o 2,64% przy monoterapii beklometazonem¹³

Porównanie z beklometazonem wziewnym

W porównaniu z beklometazonem wziewnym (200 μg, dwa razy na dobę; podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast wykazał:

• Szybszą reakcję początkową na leczenie¹⁴
• Mniejszą średnią skuteczność leczenia podczas 12-tygodniowego badania (zwiększenie FEV1 o 7,49% dla montelukastu i 13,3% dla beklometazonu)¹⁵
• Mniejsze zmniejszenie zużycia β-agonisty (28,28% dla montelukastu i 43,89% dla beklometazonu)¹⁶

Należy jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem (około 42%) obserwowano podobną odpowiedź kliniczną jak u pacjentów leczonych beklometazonem (około 50% pacjentów) – definiowaną jako poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej.¹⁷

Skuteczność u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub nebulizacji). Warto zauważyć, że 60% pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹⁸

Montelukast spowodował w porównaniu z placebo:

• Zmniejszenie nasilenia objawów dziennych, w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej¹⁹
• Redukcję objawów nocnych²⁰
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów i kortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy²¹
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy²²

Działanie lecznicze obserwowano już po podaniu pierwszej dawki leku.²³

Długotrwałe badanie u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat z łagodną astmą i okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ wobec 2,34 EZ; p≤0,001). Epizod zaostrzenia był definiowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy.²⁴

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).²⁵

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, wykazał:

• Znaczącą poprawę czynności układu oddechowego – zwiększenie FEV1 o 8,71% (vs. 4,16% w grupie placebo)²⁶
• Zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min (vs. 17,8 l/min w grupie placebo)²⁷
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% (vs. zwiększenie o 8,2% w grupie placebo)²⁸

Porównanie z flutykazonem wziewnym u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z przewlekłą astmą łagodną wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększenia odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy.²⁹

Po 12 miesiącach leczenia średni odsetek RFD zwiększył się z 61,6% do 84,0% w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9% do 86,7% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami (-2,8%; 95% CI: od -4,7% do -0,9%) była statystycznie istotna, ale utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako „klinicznie nie gorsza”.³⁰

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano następujące efekty porównawcze:

* – różnica statystycznie istotna³¹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych pacjentów wykazano, że montelukast znacząco zmniejsza powysiłkowy skurcz oskrzeli, co przejawiało się:

• Mniejszym maksymalnym spadkiem wartości FEV1 (22,33% w grupie montelukastu vs. 32,40% w grupie placebo)³²
• Krótszym czasem powrotu wartości FEV1 do poziomu bliskiego wyjściowemu (44,22 min w grupie montelukastu vs. 60,64 min w grupie placebo)³³

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania i było oceniane pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.³⁴

Podobne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:

• Mniejszy maksymalny spadek wartości FEV1 (18,27% w grupie montelukastu vs. 26,11% w grupie placebo)³⁵
• Krótszy czas powrotu wartości FEV1 do poziomu bliskiego wyjściowemu (17,76 min w grupie montelukastu vs. 27,98 min w grupie placebo)³⁶

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy (astma aspirynowa), przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy, co przejawiało się:

• Zwiększeniem FEV1 o 8,55% (w porównaniu ze spadkiem o 1,74% w grupie placebo)³⁷
• Zmniejszeniem całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% (w porównaniu ze wzrostem o 2,09% w grupie placebo)³⁸