Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Bluefish Pharma

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu obejmowały szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności ogólnej, wpływ na rozrodczość, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Dane te stanowią istotną część profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano pewne zmiany biochemiczne, które miały charakter przemijający i ograniczony. Dotyczyły one parametrów takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej oraz zmiany stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te występowały przy ekspozycji znacząco przekraczającej dawki stosowane klinicznie u ludzi. ¹

Objawami toksycznego działania montelukastu u zwierząt były:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Wymienione objawy toksyczne obserwowano przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu do dawki klinicznej stosowanej u ludzi. U małp działania niepożądane wystąpiły dopiero po zastosowaniu dawek wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż podczas stosowania dawki klinicznej. ²

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg masy ciała. Dawka ta odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy oraz 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów. Nie zaobserwowano żadnych przypadków zgonów zwierząt. Warto podkreślić, że testowana dawka była 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg). ³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu montelukastu na płodność ani zdolność do reprodukcji przy dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej. ⁴

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. ⁵

Badania na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych. ⁶

Istotnym odkryciem było również to, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią. ⁷

Potencjał fototoksyczny

Przeprowadzono także badania potencjału fototoksycznego montelukastu. Wykazano, że substancja w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. ^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>8}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego montelukastu. Dodatkowo, w długoterminowych badaniach na gryzoniach nie zaobserwowano działania rakotwórczego substancji. ⁹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania montelukastu wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa leku. Wszystkie zaobserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym wielokrotnie przewyższającym dawki kliniczne stosowane u ludzi, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych w warunkach terapeutycznego stosowania montelukastu u pacjentów. ¹⁰