Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania montelukastu

Ocena przedklinicznego bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmuje szereg badań na zwierzętach laboratoryjnych, w tym analizy toksyczności, wpływu na rozrodczość, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem go u ludzi.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano jedynie nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz stężeń glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te wystąpiły przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu z ekspozycją uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Kliniczne objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:³

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego (żołądka i jelit)
• Występowanie luźnych stolców
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

W badaniach na małpach działania niepożądane obserwowano dopiero przy dawkach wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż ekspozycja osiągana przy stosowaniu dawek klinicznych u ludzi.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały bardzo wysoki margines bezpieczeństwa montelukastu. Jednorazowe podanie doustne montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie spowodowało przypadków zgonu zwierząt. Warto podkreślić, że badana dawka była 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W ramach badań przedklinicznych oceniono także potencjalny wpływ montelukastu na funkcje rozrodcze i rozwój płodu. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że montelukast nie wpływał negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁶

W specyficznym badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁷

W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Co istotne, u szczurów nie stwierdzono żadnych podobnych nieprawidłowości rozwojowych.⁸

Wykazano również, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co stanowi istotną informację z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjał fototoksyczny

Oceniono również potencjalne działanie fototoksyczne montelukastu w badaniach na myszach. Substancja w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywała działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W kompleksowych badaniach przedklinicznych oceniono także potencjał genotoksyczny i kancerogenny montelukastu. Wielopłaszczyznowe badania nie wykazały działania mutagennego substancji zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Dodatkowo montelukast nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych prowadzonych na gryzoniach.¹¹

Zestawienie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa montelukastu

Kompleksowe badania przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania montelukastu. Działania niepożądane obserwowano jedynie przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Szczególnie istotny jest brak działania mutagennego i rakotwórczego oraz minimalny wpływ na funkcje rozrodcze nawet przy wysokich dawkach. Obserwowane efekty, takie jak zwiększone wydzielanie śliny czy luźne stolce, występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej narażenie uzyskiwane w praktyce klinicznej.¹²