Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Bluefish 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Jest to związek aktywny, który po podaniu doustnym wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1 (receptor leukotrienów cysteinylowych typu 1). ¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju astmy. Te mediatory zapalne są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Po związaniu się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych wywołują różnorodne reakcje, takie jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. ²

Montelukast, blokując receptor CysLT1, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 już przy dawkach wynoszących 5 mg. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co więcej, działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów ulega nasileniu pod wpływem montelukastu. ³

Wpływ na procesy zapalne w astmie

Leczenie montelukastem wykazuje hamujący wpływ zarówno na wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli spowodowanego narażeniem na alergen. Ponadto, w porównaniu z placebo, montelukast powoduje zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i dzieci. W odrębnych badaniach wykazano, że terapia montelukastem prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów zarówno w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie), jak i we krwi obwodowej, co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy. ⁴

Skuteczność kliniczna u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki ratunkowe: ⁵

• Poprawa porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 L/min w porównaniu z 3,3 L/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów o 26,1% w porównaniu z 4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Dodatkowo, zaobserwowano znacząco większą poprawę w zakresie zgłaszanych przez pacjentów objawów astmy, zarówno dziennych jak i nocnych, w porównaniu z grupą placebo. ⁶

Montelukast w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami

Badania z udziałem dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast może skutecznie uzupełniać działanie wziewnych kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastu z beklometazonem w postaci wziewnej, w porównaniu do monoterapii beklometazonem, zaobserwowano: ⁷

• Zwiększenie FEV1 o 5,43% przy terapii łączonej, w porównaniu z 1,04% przy monoterapii beklometazonem (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% przy terapii łączonej, w porównaniu ze zwiększeniem o 2,64% przy monoterapii beklometazonem

Porównanie z beklometazonem w postaci wziewnej

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast wykazał szybszą początkową reakcję na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewnił większą średnią skuteczność terapeutyczną: ⁸

• Zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu w porównaniu z 13,3% dla beklometazonu
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty: 28,28% dla montelukastu w porównaniu z 43,89% dla beklometazonu

Istotne jest jednak, że u znaczącego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano podobną reakcję kliniczną jak u pacjentów otrzymujących beklometazon. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem osiągnęło poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie beklometazonu taki wynik uzyskało około 50% pacjentów. ⁹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli u dorosłych

Podczas 12-tygodniowego badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazano istotne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli pod wpływem montelukastu w porównaniu z placebo: ¹⁰

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 22,33% dla montelukastu w porównaniu z 32,40% dla placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowego FEV1: 44,22 minut dla montelukastu w porównaniu z 60,64 minut dla placebo

Działanie ochronne montelukastu przed powysiłkowym skurczem oskrzeli utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. ¹¹

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy: ¹²

• Zmiana FEV1: wzrost o 8,55% w grupie montelukastu w porównaniu ze spadkiem o 1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana całkowitego zużycia β-agonisty: zmniejszenie o 27,78% w grupie montelukastu w porównaniu ze zwiększeniem o 2,09% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Skuteczność kliniczna u dzieci

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych w porównaniu z placebo: ¹³

• Zmiana FEV1: 8,71% w grupie montelukastu w porównaniu z 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana porannego PEFR: 27,9 L/min w grupie montelukastu w porównaniu z 17,8 L/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana zużycia doraźnie podawanego β-agonisty: -11,7% w grupie montelukastu w porównaniu z +8,2% w grupie placebo (względem wartości początkowych)

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli u dzieci

Podobnie jak u dorosłych, również u dzieci montelukast wykazał skuteczność w zmniejszaniu powysiłkowego skurczu oskrzeli: ¹⁴

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 18,27% w grupie montelukastu w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 minut w grupie montelukastu względem 27,98 minut w grupie placebo

Warto podkreślić, że zarówno w badaniach z udziałem dzieci, jak i dorosłych, działanie ochronne montelukastu oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez 24 godziny. ¹⁵

Porównanie z flutykazonem u dzieci w wieku 6-14 lat

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie głównego punktu końcowego, jakim było zwiększenie odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (RFD – rescue-free days). ¹⁶

Po 12 miesiącach leczenia średnia wartość RFD (wyrażona w procentach) zwiększyła się:

• Z 61,6% do 84,0% w grupie otrzymującej montelukast
• Z 60,9% do 86,7% w grupie otrzymującej flutykazon

Różnica pomiędzy grupami w zakresie zwiększenia średniego odsetka RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wyniosła -2,8% (95% CI od -4,7% do -0,9%) i była statystycznie istotna, ale utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako „klinicznie nie gorsza”. ¹⁷

Drugorzędowe kryteria oceny w porównaniu montelukastu z flutykazonem

W tym samym 12-miesięcznym badaniu porównawczym zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny: ¹⁸

* Różnice statystycznie istotne

Napad astmy definiowano jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na pogotowie lub pobytu w szpitalu. ¹⁹