Działania niepożądane leku Mirexan (dabigatran eteksylanu)

Dabigatran eteksylanu, substancja czynna leku Mirexan, została poddana szczegółowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach klinicznych obejmujących około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 otrzymywało dabigatran eteksylanu. W kontrolowanych badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanu w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę.¹

Główne zagrożenia bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były krwawienia, które wystąpiły u około 14% pacjentów. Częstość występowania dużych krwawień (włączając krwawienia z ran) wynosiła poniżej 2%. Mimo że w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, istnieje ryzyko wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.²

Ryzyko krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania dabigatranu eteksylanu, jego stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie krwawienia (włącznie z możliwością zgonu) różnią się w zależności od miejsca, stopnia i rozległości krwawienia oraz wystąpienia niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanu w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego).³

Dodatkowo oprócz standardowego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być zwiększone, szczególnie u pacjentów z:⁴

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• jednoczesnym przyjmowaniem leków wpływających na hemostazę
• jednoczesnym przyjmowaniem silnych inhibitorów P-gp

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:⁵

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej, ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W przypadku oceny stanu każdego pacjenta leczonego lekami przeciwzakrzepowymi należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.⁶

U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁷

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.⁸

Szczegółowe dane o krwawieniach

W badaniach klinicznych dotyczących pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego obserwowano następującą częstość występowania krwawień:⁹

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania te są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na:¹⁰

• agranulocytoza: 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat
• neutropenia: 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Leczenie dabigatranem eteksylanem otrzymało łącznie 328 dzieci i młodzieży, którym podawano dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.¹¹

Ogólnie oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.¹²

Reakcje w postaci krwawień u dzieci

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące zdarzenia:¹³

• incydent dużego krwawienia – u 7 pacjentów (2,1%)
• klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia – u 5 pacjentów (1,5%)
• incydent małego krwawienia – u 75 pacjentów (22,9%)

Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Podobnie jak u dorosłych, duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.¹⁴

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁵