Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Mirexan

Mirexan (dabigatran eteksylat) jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego stosowanie wiąże się z określonymi zagrożeniami i wymaga szczególnej uwagi podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy zachować podczas leczenia pacjentów tym produktem leczniczym.¹

Ryzyko krwotoku

Podczas stosowania dabigatranu eteksylanu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi wymaga wzmożonej uwagi. Należy pamiętać, że krwawienie podczas leczenia może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu. Jeśli u pacjenta obserwuje się niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi, konieczne jest poszukiwanie potencjalnego miejsca krwawienia.²

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku dorosłych pacjentów, u których występuje zagrażające życiu lub nieopanowane krwawienie, dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab. Należy jednak podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu z organizmu jest hemodializa.³

Dla dorosłych pacjentów dostępne są również inne opcje terapeutyczne, takie jak świeża krew pełna, osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.⁴

Czynniki zwiększające ryzyko krwawienia

Istotne jest, aby mieć świadomość, że stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi (jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podobnie ryzyko to może być podwyższone u pacjentów z zapaleniem przełyku, żołądka lub refluksem żołądkowo-przełykowym.⁵

Szczegółowe czynniki ryzyka

Poniższa tabela przedstawia czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem:⁶

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg są ograniczone. W przypadku dzieci i młodzieży, jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Przed zastosowaniem dabigatranu eteksylanu konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z uszkodzeniami, schorzeniami, zabiegami i/lub podczas leczenia farmakologicznego, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia. Do tej grupy należą m.in. terapie z wykorzystaniem NPLZ, leków przeciwpłytkowych, selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Dabigatran eteksylat należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.⁸

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne są ograniczone dane kliniczne. U tych pacjentów dabigatran eteksylanu można podawać wyłącznie gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁹

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia dabigatranem eteksylanem zalecana jest ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie w przypadku współwystępowania czynników ryzyka. Szczególna ostrożność wymagana jest przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (które są inhibitorami P-gp), zwłaszcza gdy wystąpi krwawienie, a także u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek.¹⁰

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia zalecane jest również u pacjentów jednocześnie leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.¹¹

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanu

W następujących sytuacjach konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem:

• U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek – leczenie należy przerwać niezwłocznie¹²
• W przypadku wystąpienia silnego krwawienia – leczenie musi zostać przerwane, a źródło krwawienia musi zostać określone. U dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab). Pamiętać należy, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywnie, dabigatran można usunąć z organizmu na drodze hemodializy.¹³

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹⁴

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Chociaż stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie tego działania może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Wiarygodne informacje mogą dostarczyć następujące badania:¹⁵

• Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT)

Uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwą zmienność wyników między badaniami.¹⁶

Ważne jest, aby pamiętać, że u pacjentów stosujących dabigatran eteksylanu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Z tego powodu nie należy wykonywać badania INR.¹⁷

Poniższa tabela przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia:¹⁸

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Zastosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁹

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanu, którzy są poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanu.²⁰

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych. W takiej sytuacji konieczne jest monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach pomocne może być wykonanie testu krzepliwości, aby określić, czy hemostaza jest nadal nieprawidłowa.²¹

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub pilnym, należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Jeśli konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Należy pamiętać, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywnie, dabigatran można usunąć z organizmu na drodze hemodializy.²²

Istotną informacją jest fakt, że odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanu może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.²³

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W przypadku stanów podostrych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy zawsze rozważyć bilans ryzyka krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.²⁴

Planowe zabiegi chirurgiczne

W przypadku planowych zabiegów inwazyjnych lub chirurgicznych, stosowanie dabigatranu eteksylanu należy w miarę możliwości przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem.²⁵

Poniższe tabele przedstawiają zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży:²⁶

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu.²⁷

Pacjenci po takich zabiegach wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących świadczyć o występowaniu krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.²⁸

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanu należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²⁹

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.³⁰

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak jest danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.³¹

Zaburzenie czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak jest doświadczenia w leczeniu tej grupy pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu u tej populacji pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.³²

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów glikoproteiny P (P-gp) może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania.³³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), gdyż w tej grupie leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.³⁴

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) są ograniczone.³⁵

Dzieci i młodzież ze specyficznymi schorzeniami

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³⁶