Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylanu, substancja czynna leku Mirexan (75 mg, kapsułki twarde), należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Lek ten wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie pacjenta.¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylanu to niskocząsteczkowy prolek, który sam w sobie nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i przemianie do dabigatranu. Proces ten zachodzi poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę w osoczu i wątrobie.²

Dabigatran działa jako silny, kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny i stanowi główną substancję czynną znajdującą się w osoczu. Poprzez zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, blokując przemianę fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia. Dodatkowo, dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek krwi indukowaną trombiną.³

Skuteczność w badaniach przedklinicznych

Badania in vivo i ex vivo przeprowadzone na zwierzętach potwierdziły skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu podawanego dożylnie oraz dabigatranu eteksylanu podawanego doustnie w różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy.⁴

Korelacja stężenia z efektem przeciwzakrzepowym

Badania kliniczne fazy II wykazały istnienie ścisłego związku między stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), czas krzepnięcia ekarynowy (ECT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).⁵

Parametry monitorowania działalności przeciwzakrzepowej

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT) umożliwia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać do przewidywanych stężeń. W przypadku gdy stężenie dabigatranu w skalibrowanym teście ilościowym dTT znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć przeprowadzenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT lub APTT.⁶

Test ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny. Z kolei badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże ma ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy dużym stężeniu dabigatranu w osoczu.⁷

Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednak wysoki wynik tego parametru wskazuje, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że wymienione badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dostarczają wskazówek dotyczących oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) mierzonego w stężeniu minimalnym.⁸

Parametry farmakokinetyczne w prewencji ŻChZZ

W ramach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegach ortopedycznych, średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), mierzona około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8 ng/mL (zakres 35,2-162 ng/mL dla 25-75 centyla). Natomiast średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg), wynosiła średnio 22,0 ng/mL (zakres 13,0-35,7 ng/mL dla 25-75 centyla).⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylanu w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w zakresie od 29,6 ng/mL do 72,2 ng/mL (25-75 percentyl).¹⁰

U pacjentów otrzymujących 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki). W tej samej grupie pacjentów wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Różnice etniczne

W zakresie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych, w tym osób rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.¹²

Badania kliniczne w zapobieganiu ŻChZZ

Skuteczność dabigatranu eteksylanu w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) została oceniona w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych:¹³

• Pierwsze badanie (RE-MODEL) – u pacjentów po alloplastyce stawu kolanowego, leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni
• Drugie badanie (RE-NOVATE) – u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego, leczenie prowadzono przez 28 do 35 dni

Do badań włączono łącznie 2076 pacjentów po operacji stawu kolanowego i 3494 pacjentów po operacji stawu biodrowego. Pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1-4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę (po zapewnieniu hemostazy), lub enoksaparynę w dawce 40 mg podawaną dzień przed zabiegiem, a następnie codziennie.¹⁴

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

W obydwu badaniach klinicznych określono następujące punkty końcowe:¹⁵

1. Pierwszorzędowy punkt końcowy – złożony, obejmujący wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym:
   • zatorowość płucną (ZP)
   • proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG), zarówno objawową jak i bezobjawową, wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii
   • zgon z jakiejkolwiek przyczyny
2. Drugorzędowy punkt końcowy (uznawany za bardziej znaczący klinicznie) – składający się z:
   • dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa)
   • zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową

Wyniki skuteczności

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Ocena punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu ŻChZZ dla dawki 150 mg była nieco gorsza w porównaniu do enoksaparyny. Lepsze wyniki zaobserwowano dla dawki 220 mg, gdzie ocena punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza w porównaniu do enoksaparyny.¹⁶

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie pomiędzy kobietami a mężczyznami.^{65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>17}

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (łącznie 5539 leczonych pacjentów) występowały następujące schorzenia współistniejące:¹⁸

• Nadciśnienie tętnicze – u 51% pacjentów
• Cukrzyca – u 9% pacjentów
• Choroba wieńcowa – u 9% pacjentów
• Niewydolność żylna w wywiadzie – u 20% pacjentów

Co istotne, żadne z tych schorzeń współistniejących nie miało wpływu na skuteczność dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na ryzyko krwawień.¹⁹

Dane dotyczące punktu końcowego obejmującego duże epizody ŻChZZ i zgony związane z ŻChZZ były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Poszczególne dane zostały przedstawione w dokumentacji produktu: dla punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ w tabeli 13, dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w tabeli 14, a dla potwierdzonych punktów końcowych dużych krwawień w tabeli 15.²⁰