Właściwości farmakokinetyczne
Mirexan 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat (Mirexan, 75 mg, kapsułki twarde) po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny u zdrowych osób

Profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po doustnym podaniu u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne odmienności w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym) obserwuje się względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w czasie, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W takich okolicznościach produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co jest efektem oddziaływania takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci leku.³

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce zwykle wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu.⁴

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Zarówno Cmax jak i AUC wykazują proporcjonalność do podanej dawki.⁵

Istotnym aspektem dotyczącym wchłaniania jest integralność kapsułki. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może skutkować zwiększeniem biodostępności produktu leczniczego po podaniu doustnym o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w nienaruszonych kapsułkach. Z tego względu konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC podczas stosowania, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, wynoszącym 34-35%, co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej wody ustrojowej, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran jest wydalany głównie z moczem (85%), a jedynie 6% podanej dawki eliminowane jest z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88% do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran podlega koniugacji z powstaniem farmakologicznie czynnych acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity mogą być wykrywane jedynie przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania jest niezależny od dawki. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres ten ulega wydłużeniu, zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 16.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Ekspozycja na dabigatran jest znacząco zwiększona u pacjentów z niewydolnością nerek. W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

U osób z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji z prawidłową czynnością nerek.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylat w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Hemodializa

Badania procesu hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazały, że podczas 4-godzinnej dializy przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min możliwe jest usunięcie od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji eliminowanej podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu ulega zmniejszeniu wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu, przy czym sama procedura dializy nie wpływa na stosunek PK/PD.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów.¹⁶

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym zaobserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat.¹⁷

Niewydolność wątroby

Badania przeprowadzone u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazały zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do grupy kontrolnej 12 pacjentów bez niewydolności wątroby.¹⁸

Masa ciała

Analiza wpływu masy ciała na farmakokinetykę dabigatranu wykazała, że minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów ważących 50-100 kg. Większość badanych pacjentów (80,8%) znajdowała się w przedziale wagowym ≥50 kg i <100 kg, u których nie obserwowano istotnych różnic w stężeniach leku. Należy zaznaczyć, że dane kliniczne dla pacjentów o masie <50 kg są ograniczone.¹⁹

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwowano o około 40-50% większy całkowity wpływ substancji czynnej na organizm. Na podstawie tego wyniku nie zaleca się jednak modyfikacji dawkowania w zależności od płci.²⁰

Pochodzenie etniczne

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²¹

Dzieci i młodzież

Badania nad stosowaniem dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) wykazały, że doustne podawanie leku zgodnie ze zdefiniowanym algorytmem dawkowania prowadzi do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:²²

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylatem a następującymi substancjami czynnymi:²³

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)