Właściwości farmakodynamiczne leku Miravil (sertralina)

Miravil (chlorowodorek sertraliny) należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, klasyfikowany jako selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), kod ATC: N06AB06. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia mechanizmów jego działania oraz efektów klinicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Sertralina wykazuje silne i wysoce selektywne działanie na poziomie neuroprzekaźników, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W modelach in vitro sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co prowadzi do nasilenia działania 5-HT w układzie nerwowym. Ważną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest jej bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy, co tłumaczy jej selektywność działania.²

W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzi. Istotnym aspektem mechanizmu działania jest brak powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA ani do receptorów benzodiazepinowych. Ta selektywność receptorowa tłumaczy korzystny profil działań niepożądanych leku.³

Długotrwałe podawanie sertraliny prowadzi do adaptacyjnych zmian w układzie nerwowym, co manifestuje się zmniejszeniem liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZO-K).⁴

Wpływ na funkcje psychofizjologiczne

Badania na modelach zwierzęcych i u zdrowych ochotników wykazały korzystny profil działania sertraliny. Lek nie wykazuje działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego ani kardiotoksycznego. W kontrolowanych badaniach z udziałem zdrowych ochotników sertralina nie powodowała sedacji ani nie wpływała negatywnie na sprawność psychomotoryczną.⁵

Potencjał uzależniający

Istotną cechą sertraliny z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałej terapii jest brak potencjału uzależniającego. W kontrolowanym, podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała subiektywnych odczuć wskazujących na możliwość jej nadużywania. W przeciwieństwie do sertraliny, zarówno alprazolam, jak i d-amfetamina były oceniane znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i potencjału nadużywania.⁶

Sertralina nie wywołuje efektów psychostymulujących ani sedatywnych charakterystycznych dla leków o potencjale uzależniającym – nie powoduje stymulacji ani niepokoju związanych ze stosowaniem d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych typowych dla alprazolamu. W badaniach na małpach rezus sertralina nie działała jako pozytywne wzmocnienie przy samodzielnym podawaniu kokainy, ani nie zastępowała d-amfetaminy lub pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁷

Wpływ na elektrofizjologię serca

W szczegółowym badaniu dotyczącym wpływu sertraliny na odstęp QTc, przeprowadzonym u zdrowych ochotników przy ponadterapeutycznej ekspozycji (400 mg/dobę, dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), zaobserwowano pewien wpływ na parametry elektrofizjologiczne. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekroczyła ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu leku.⁸

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. Na podstawie modelu zależności ekspozycja-odpowiedź ustalono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (definiowanego jako 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, którzy odpowiedzieli na leczenie w ciągu wstępnej 8-tygodniowej, otwartej fazy terapii sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, przeprowadzono randomizację do grupy kontynuującej leczenie sertraliną (50-200 mg/dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie w schemacie podwójnie ślepej próby.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów leczonych sertraliną częstość nawrotów była statystycznie istotnie mniejsza w porównaniu do grupy placebo. Średnia dawka wśród osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, definiowany jako odsetek osób bez nawrotu choroby, wyniósł 83,4% w grupie sertraliny w porównaniu do 60,8% w grupie placebo, co potwierdza wyraźną przewagę aktywnego leczenia.¹¹

Zaburzenia stresowe pourazowe (PTSD)

W leczeniu zaburzeń stresowych pourazowych (PTSD) sertralina wykazuje zróżnicowaną skuteczność w zależności od płci pacjentów. Dane z trzech połączonych badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na nieco mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u mężczyzn niż u kobiet. Jednakże w dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki pozytywne, odsetek pacjentów reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był podobny zarówno u kobiet (57,2% vs. 34,5%), jak i u mężczyzn (53,9% vs. 38,2%).¹²

Należy zauważyć, że w badaniach tych liczebność grup była zróżnicowana – łącznie wzięło w nich udział 184 mężczyzn i 430 kobiet. Oznacza to, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie. U mężczyzn obserwowano wpływ dodatkowych zmiennych początkowych, takich jak częstsze nadużywanie substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różnice w źródle urazu i inne czynniki, które mogły wpływać na zmniejszenie obserwowanego efektu terapeutycznego.¹³

Skuteczność u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi

Bezpieczeństwo i skuteczność sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę oceniano w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, chorujących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Badanie przeprowadzono według schematu obejmującego jednotygodniową fazę wstępną prowadzoną metodą pojedynczo ślepej próby, po której następowała 12-tygodniowa faza leczenia z randomizacją do grupy otrzymującej zmienną dawkę sertraliny lub placebo.¹⁴

U młodszych pacjentów (6-12 lat) leczenie rozpoczynano od niższej dawki 25 mg. Wyniki badania potwierdziły istotną statystycznie wyższą skuteczność sertraliny w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą kilku uznanych skal oceny:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – istotna statystycznie poprawa (p = 0,005)
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – istotna statystycznie poprawa (p = 0,019)
• Skala CGI Improvement (poprawa stanu klinicznego) – istotna statystycznie poprawa (p = 0,002)

¹⁵

Zaobserwowano również tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo według skali CGI Severity (nasilenie objawów) (p = 0,089). W skali CY-BOCS, będącej głównym narzędziem oceny, średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82 w grupie placebo, natomiast w grupie sertraliny odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87, co wskazuje na wyraźniejszą redukcję objawów w grupie aktywnie leczonej.¹⁶

W analizie post hoc, osoby odpowiadające na leczenie (definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego) stanowiły 53% grupy leczonej sertraliną w porównaniu do 37% grupy otrzymującej placebo (p = 0,03), co potwierdza klinicznie istotną różnicę pomiędzy grupami.¹⁷

Istotne jest, że brak jest długoterminowych badań klinicznych oceniających długofalową skuteczność leku w populacji pediatrycznej, co stanowi ograniczenie dostępnych danych.¹⁸

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży – badanie SPRITES

Ważnych danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania sertraliny u dzieci i młodzieży dostarczyło obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES. Było to 3-letnie badanie z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, oceniające bezpieczeństwo leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie:

• rozwoju funkcji poznawczych
• dojrzewania emocjonalnego
• rozwoju fizycznego
• dojrzewania płciowego

¹⁹

Badanie prowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnymi rozpoznaniami zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniono funkcje poznawcze przy użyciu testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną (ocenioną za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF) oraz dojrzałość fizyczno-płciową (ocenioną na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera).²⁰

Należy podkreślić, że rejestracja sertraliny w grupie dzieci i młodzieży dotyczy tylko pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.²¹

Wyniki badania SPRITES, po standaryzacji każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku, wykazały, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla większości pierwszorzędowych punktów końcowych, z wyjątkiem parametru dotyczącego masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) wynosiła <0,5 odchylenia standardowego. Dodatkowo zaobserwowano zależność typu dawka-odpowiedź w przyroście masy ciała.²²

Dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia

Istotnym ograniczeniem w stosowaniu sertraliny u najmłodszych pacjentów jest brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 6 roku życia, co skutkuje brakiem rejestracji leku w tej grupie wiekowej.²³