Właściwości farmakokinetyczne ryzatryptanu

Ryzatryptan, substancja czynna produktu leczniczego Migrenofen (10 mg, lamelki rozpadające się w jamie ustnej), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie przeciwmigrenowe. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega ryzatryptan w organizmie ludzkim.¹

Wchłanianie

Ryzatryptan charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna po podaniu w postaci liofilizatu doustnego wynosi średnio około 40–45%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio w ciągu 1,58 godziny (Tmax). Warto zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu po podaniu ryzatryptanu w postaci liofilizatu doustnego jest opóźnione o 30–60 minut w porównaniu z podaniem standardowych tabletek.²

Na wchłanianie ryzatryptanu może wpływać obecność pokarmu. W przypadku tabletek ryzatryptanu Tmax wydłuża się o około 1 godzinę, jeśli są one przyjmowane po posiłku. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu pokarmu na wchłanianie ryzatryptanu z lamelek rozpadających się w jamie ustnej, można założyć, że wchłanianie leku może ulec dodatkowemu opóźnieniu, jeśli liofilizat doustny zostanie przyjęty po posiłku.³

Dystrybucja

Ryzatryptan charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 14%. Objętość dystrybucji wykazuje zróżnicowanie w zależności od płci – u mężczyzn wynosi około 140 litrów, natomiast u kobiet około 110 litrów.⁴

Metabolizm

Ryzatryptan podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstaje głównie farmakologicznie nieaktywny metabolit – kwas indolooctowy. Proces ten zachodzi poprzez oksydacyjną deaminację przy udziale monoaminooksydazy-A (MAO-A). W mniejszym zakresie wytwarzany jest metabolit N-monodemetylowy ryzatryptanu, który wykazuje zbliżoną do związku macierzystego aktywność wobec receptorów 5-HT1B/1D, jednakże nie wpływa w sposób istotny na farmakodynamiczne działanie ryzatryptanu.⁵

Stężenie N-monodemetyloryzatryptanu w osoczu stanowi około 14% stężenia związku macierzystego, a szybkość eliminacji tego metabolitu jest w przybliżeniu taka sama jak związku macierzystego. Poza tym powstają również metabolity o mniejszym znaczeniu, takie jak N-tlenek, 6-hydroksypochodna oraz 6-hydroksypochodna sprzężona z siarczanami, jednakże żaden z nich nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Badania z wykorzystaniem ryzatryptanu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że ryzatryptan odpowiada za około 17% radioaktywności osocza po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja

Po podaniu dożylnym w zakresie dawek 10–60 µg/kg, wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) wzrasta proporcjonalnie u mężczyzn i prawie proporcjonalnie u kobiet. Natomiast po podaniu doustnym AUC zwiększa się niemal proporcjonalnie do dawek w zakresie 2,5–10 mg.⁸

Okres półtrwania ryzatryptanu w osoczu u mężczyzn i kobiet wynosi około 2–3 godzin. Klirens osoczowy ryzatryptanu wykazuje zróżnicowanie płciowe, wynosząc około 1000–1500 ml/min u mężczyzn oraz około 900–1100 ml/min u kobiet, przy czym 20–30% stanowi klirens nerkowy.⁹

Wydalanie ryzatryptanu i jego metabolitów następuje głównie przez nerki. Badania z wykorzystaniem ryzatryptanu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że około 80% podanej dawki jest wydalane z moczem, a około 10% z kałem.¹⁰

Ze względu na efekt pierwszego przejścia, około 14% podanej doustnie dawki ryzatryptanu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 51% w postaci zmetabolizowanej do kwasu indolilooctowego. Nie więcej niż 1% jest wydalane z moczem jako aktywny metabolit N-monodemetylowy.¹¹

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, przy podawaniu maksymalnych dawek dobowych ryzatryptanu, nie obserwuje się kumulacji leku w osoczu w kolejnych dniach stosowania.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w trakcie napadu migreny

Dane pochodzące z badań prowadzonych z zastosowaniem leku w postaci standardowych tabletek wskazują, że napad migrenowego bólu głowy nie wywiera wpływu na farmakokinetykę ryzatryptanu.¹³

Różnice związane z płcią

Wykazano różnice w farmakokinetyce ryzatryptanu w zależności od płci. U mężczyzn wartość AUC ryzatryptanu (dawka doustna 10 mg) była o około 25% mniejsza niż u kobiet, wartość Cmax była o 11% niższa, natomiast Tmax osiągane było w przybliżeniu w tym samym czasie. Te różnice farmakokinetyczne nie miały jednak znaczenia klinicznego.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (od 65 do 77 lat) stężenie osoczowe ryzatryptanu po podaniu tabletek było porównywalne do stężeń obserwowanych u młodych osób dorosłych, co sugeruje brak istotnych zmian w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem.¹⁵

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne ryzatryptanu (w postaci liofilizatu doustnego) przeprowadzone u dzieci i młodzieży z migreną w wieku 6–17 lat wykazały zróżnicowaną ekspozycję w zależności od masy ciała. U dzieci i młodzieży o masie ciała 20–39 kg po podaniu pojedynczej dawki 5 mg ryzatryptanu w postaci liofilizatu doustnego ekspozycja była około 15% niższa w porównaniu z ekspozycją u dorosłych po dawce 10 mg. Natomiast u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥40 kg po podaniu dawki 10 mg ryzatryptanu ekspozycja była o 17% wyższa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów dorosłych po tej samej dawce.¹⁶

Znaczenie kliniczne tych różnic jest oceniane jako nieznaczne.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi łagodną marskością alkoholową (5–6 punktów w skali Childa-Pugha) po podaniu doustnym tabletek stężenie ryzatryptanu w osoczu było zbliżone do stężeń obserwowanych u młodych osób płci męskiej i żeńskiej.¹⁸

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 punktów w skali Childa-Pugha) zaobserwowano znaczny wzrost wartości AUC (o 50%) i Cmax (o 25%).¹⁹

Parametry farmakokinetyczne nie były dotychczas badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>7 punktów w skali Childa-Pugha).^{7 punktów w skali Childa-Pugha).”>20}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny mieścił się w zakresie 10–60 ml/min/1,73 m², wartość AUC ryzatryptanu nie różniła się istotnie od wartości obserwowanej u osób zdrowych.²¹

Natomiast u pacjentów hemodializowanych, z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min/1,73 m²), wartość AUC ryzatryptanu była o około 44% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Migrenofen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów hemodializowanych (klirens kreatyniny 22

Maksymalne stężenie ryzatryptanu w osoczu (Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek było porównywalne do stężenia osiąganego u osób zdrowych.²³